一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料及其制备方法。本发明专利技术通过双亲性高分子在自组装过程中通过疏水‑疏水作用将疏水的Cu1.94S与Bi2S3纳米晶体包封在其中形成纳米复合球，并进一步修饰上抗癌药物阿霉素得到多功能纳米复合球材料，其具有合适的尺寸、高的CT成像效率、优异的光热转换效能和充足的药物负载能力，体外和活体测试实验均表明该发明专利技术对癌细胞有优异的光热和化学的协同杀伤能力。

Multifunctional nano composite material for synergistic action of light heat and medicine under CT imaging guidance and preparation method thereof

The invention provides a multifunctional nano composite material used for synergistic action of light and heat and medicine under the guidance of CT imaging and a preparation method thereof. The present invention by the amphiphilic polymer in the self-assembly process through hydrophobic hydrophobic interaction will hydrophobic Cu1.94S and Bi2S3 nanocrystals encapsulated form spherical particles in them, and further modified with anticancer drug doxorubicin are multifunctional nano composite material of the ball, with suitable size, high efficiency, excellent CT imaging photothermal conversion the effectiveness and adequacy of the drug loading capacity, in vitro and in vivo test results show that the invention has synergistic excellent thermal and chemical on cancer cells.

【技术实现步骤摘要】
一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料及其制备方法
本专利技术属于纳米材料制备
，特别涉及一种具有优异的CT成像效果、高的光热转换效率的多功能复合纳米材料及其制备方法，该多功能复合纳米材料可用于CT指导下的对肿瘤的光热与化学疗法的协同作用。
技术介绍
在各种各样的成像方式中，由于拥有高分辨率、无成像深度的限制而且允许3D重构等优点使得CT成像成为临床医学上重要的疾病诊断方式，然而在CT成像中常用的造影剂(含碘小分子)由于短的血液循环时间、非特异性的组织分布和对肿瘤靶向性的缺失等缺点进一步限制了其生物应用。近来，由于对X射线具有高的衰减能力、长的生物组织滞留时间、高的生物相容性和廉价的成本使得Bi2S3纳米材料作为一种CT造影剂而被广泛关注。由于使用能吸收光并转换为热量的光热试剂可导致癌细胞的消融而使得对癌症的光热治疗成为除却传统化学疗法之外的另一种高效的癌症治疗方法。近红外光由于拥有深的组织穿透能力，且对活体组织的几乎无伤害，所以近红外光在生物医学应用有很大的潜力而被广泛的作为一种常用的光源。作为一种经常被研究的光热试剂，金纳米颗粒具有非常好的光热表现性能，但由于对生物体有潜在和长期的毒负效应且在连续的光照下不稳定限制了这类材料的进一步应用。近来，由于在近红外区域有较强的收且光热表现优良，并且低价、低毒、可生物降解的性质使得包括CuS、Cu7S4在内的铜的硫属化物半导体纳米晶在作为癌症的光热治疗试剂引起广泛关注。相对于单一的治疗方法，对癌症的协同作用可以最大化的减弱癌细胞的耐药性从而达到更有效的癌症治疗效果。而对癌症的药物与光热协同作用方法由于具有高效的癌细胞杀伤效果从而在生物医学领域被广泛研究。拥有CT成像能力的纳米药剂能够实时监测治疗效果，从而防止在治疗过程中药剂使用的“过量”或者“不足”从而达到高效的癌症治疗效果。
技术实现思路
本专利技术为满足生物医学应用领域的需求，提供了一种具有CT成像效果的多功能有机/无机纳米复合材料，可应用于CT成像指导下的对肿瘤的光热与化学的协同作用。一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料，双亲性聚氨基酸高分子衍生物内部包覆疏水性Cu1.94S和Bi2S3纳米晶体形成纳米微球，双亲性聚氨基酸高分子衍生物外部修饰有阿霉素。进一步的，包覆的Cu和Bi的摩尔比为8-25:1，优选17.2:1。进一步的，所述双亲性聚氨基酸高分子衍生物是梳状两亲共聚物PSIOAm自组装得到。上述用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：a.将6-12mL油酸与3-6mL正十二硫醇加入三口烧瓶中，升温至190-210℃，注入150-200mg的Cu(S2CNBut2)前驱体，保持温度160-190℃并反应15-25分钟，反应体系全程在氮气氛围下进行，反应完成后自然冷却至室温，取出产物5000-15000转/分离心5-15min得到Cu1.94S并且分散在氯仿中；b.将130-160mg新十二酸铋溶于3-5mL油酸与6-10mL十八烯混合体系中，该体系在氮气保护下升温至130-150℃后将溶于6-10mg硫粉的0.5-1.5mL油胺注入该体系，之后保持温度在100-120℃反应20-30分钟，反应完成后，加入乙醇5000-16000转/分离心5-15min，用氯仿溶液收集离心后的产物Bi2S3；c.将0.8-1.2g聚琥珀酰亚胺溶于二甲基亚砜中，在70-90℃下使其充分溶解，之后在该体系加入0.9-1.1mL油胺，在80-100℃下保持4-5小时后形成梳状两亲共聚物PSIOAm；d.在0.5-1.0mmol/L的NaOH水溶液中加入含有20-40mgPSIOAm、2-4mgCu1.94S与0.5-1.5mgBi2S3的氯仿溶液；在150-500mW的超声功率下超声3-10分钟得到乳化液；在20-60℃下除去氯仿溶液，8000-16000转/分离心5-10min后将沉淀物分散于水中得到(Cu1.94S-Bi2S3)@PSIOAm纳米复合材料；e.将0.5-1mg的EDC和0.1-0.5mg的NHS加入到(Cu1.94S-Bi2S3)@PSIOAm纳米球溶液中，在25-37℃恒温搅拌活化20-40分钟，再加入阿霉素0.2-0.5mg，混合物在室温环境下孵育4-5小时，得到的产物8000-16000转/分离心5-10min得到的(Cu1.94S-Bi2S3)@PSIOAm-DOX纳米复合球材料，即用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料。将上述(Cu1.94S-Bi2S3)@PSIOAm-DOX纳米复合球材料分散在PBS缓冲液中，计算该专利技术的光热转换效率、CT成像效率并利用海拉细胞进行光热与化学疗法的协同治疗的检测，并用小鼠肿瘤模型实验验证了该材料的效果。所述用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料，近红外光激发下可以产生热，兼具纳米晶体作为造影试剂应用于CT成像，高分子双亲性和阿霉素抗肿瘤治疗的特点，且具有合适的尺寸、高的CT成像效率、优异的光热转换效能和充足的药物负载能力，体外和活体测试实验均表明该专利技术对癌细胞有优异的光热和化学的协同杀伤能力，可应用于CT指导下的对肿瘤的光热与化学疗法的协同作用。附图说明图1中a是Cu1.94S纳米颗粒的电镜图；b是Bi2S3纳米线的电镜图；c和d分别是(Cu1.94S-Bi2S3)@PSIOAm-Dox纳米复合球不同分辨率的电镜图，e是(Cu1.94S-Bi2S3)@PSIOAm-Dox纳米复合球动态光散射图。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料，由梳状两亲共聚物PSIOAm自组装过程中内部包覆疏水性Cu1.94S和Bi2S3纳米晶体形成纳米微球，双亲性聚氨基酸高分子衍生物外部修饰有阿霉素得到(Cu1.94S-Bi2S3)@PSIOAm-DOX纳米复合球材料。上述纳米复合材料具有合适的水化尺寸(～85nm)。当高分子包覆不同量的Cu1.94S和Bi2S3纳米颗粒时，可得到不同光热转换效果和CT成像效率的纳米复合物。当高分子包覆的Cu和Bi的摩尔比为17.2:1时可得到光热转换效率(31％)与CT成像效果(27.8HUL/g)都较好的纳米复合材料，体外的海拉细胞光热毒性测试验证了该材料的细胞毒性很小，治疗效果却非常明显。当该纳米复合物应用于小鼠肿瘤模型的实验中，因其较高的光热转换能力、良好的CT成像效果以及充足的药物负载效率(5％)，表明所述纳米材料有潜力应用于CT成像指导下的对肿瘤部位光热与药物的协同作用。上述用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：a.将8mL油酸与4mL正十二硫醇加入三口烧瓶中，升温至200℃，注入Cu(S2CNBut2)前驱体186mg，保持温度180℃并反应20分钟，反应体系全程在氮气氛围下进行，反应完成后自然冷却至室温，取出反应物离心(12000转/分，10min)得到Cu1.94S并且分散在氯仿中；b.将130mg新十二酸铋溶于4mL油酸与8mL十八烯混合体系中，该体系在氮气保护下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料，其特征在于，双亲性聚氨基酸高分子衍生物内部包覆疏水性Cu1.94S和Bi2S3纳米晶体形成纳米微球，双亲性聚氨基酸高分子衍生物外部修饰有阿霉素。

【技术特征摘要】
1.一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料，其特征在于，双亲性聚氨基酸高分子衍生物内部包覆疏水性Cu1.94S和Bi2S3纳米晶体形成纳米微球，双亲性聚氨基酸高分子衍生物外部修饰有阿霉素。2.根据权利要求1所述的用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料，其特征在于，包覆的Cu和Bi的摩尔比为8-25:1，优选17.2:1。3.根据权利要求1或2所述的用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料，其特征在于，所述双亲性聚氨基酸高分子衍生物是梳状两亲共聚物PSIOAm自组装得到。4.一种用于CT成像指导下光热与药物协同作用的多功能纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将6-12mL油酸与3-6mL正十二硫醇加入三口烧瓶中，升温至190-210℃，注入150-200mg的Cu(S2CNBut2)前驱体，保持温度160-190℃并反应15-25分钟，反应体系全程在氮气氛围下进行，反应完成后自然冷却至室温，取出产物5000-15000转/分离心5-15min得到Cu1.94S并且分散在氯仿中；b.将130-160mg新十二酸铋溶于3-5mL油酸与6-10mL十八烯混合体系中，该体系在氮气保护下升温至130-150℃后将溶于6-10mg硫粉的0.5-1.5mL油胺注...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪乐余，鹿晓泉，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11