硼酸酯化合物及其医药组合物制造技术

本发明专利技术提供适用作蛋白酶体抑制剂的新颖化合物。本发明专利技术还提供包含本发明专利技术的化合物的医药组合物，及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。

Borate ester compounds and their pharmaceutical compositions

The present invention provides novel compounds suitable for proteasome inhibitors. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention, and methods for treating various diseases using the compositions.

【技术实现步骤摘要】
硼酸酯化合物及其医药组合物本申请是申请日为2009年6月16日，申请号为201310348813.5，专利技术名称为“硼酸酯化合物及其医药组合物”的申请的分案申请。优先权本申请案主张2008年6月17日申请的美国临时专利申请案第61/132,244号及2009年3月31日申请的美国临时专利申请案第61/211,499号的优先权，其全文均以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及适用作蛋白酶体抑制剂的硼酸酯(boronateester)化合物。本专利技术还提供包含本专利技术的化合物的医药组合物，及使用组合物治疗各种疾病的方法。
技术介绍
硼酸(Boronicacid)及硼酸酯(boronateester)化合物呈现医药学上适用的多种生物学活性。神威(Shenvi)等人的美国专利第4,499,082号(1985)揭示肽硼酸为某些蛋白水解酶的抑制剂。克特纳(Kettner)及神威的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)及美国专利第5,250,720号(1993)描述一类抑制类似胰蛋白酶的蛋白酶的肽硼酸。克利曼(Kleeman)等人的美国专利第5,169,841号(1992)揭示抑制肾素的作用的N-末端经修饰的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美国专利第5,106,948号(1992)揭示某些硼酸化合物抑制癌细胞的生长。曼迪(Magde)等人的WO04/022070揭示抑制凝血酶的肽硼酸化合物。布歇尔(Boucher)的美国专利申请公开案第2006/0084592号揭示肽硼酸化合物的各种碱加成盐。巴彻维金(Bachovchin)等人的WO07/005991揭示抑制成纤维细胞活化蛋白的肽硼酸化合物。硼酸及硼酸酯化合物特别具有作为蛋白酶体的抑制剂的希望，所述蛋白酶体为负责大多数细胞内蛋白质转换的多催化性蛋白酶。阿达母斯(Adams)等人的美国专利第5,780,454号(1998)描述适用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯及硼酸化合物。所述参照案还描述硼酸酯及硼酸化合物用于降低肌肉蛋白降解速率、降低细胞中的NF-κB的活性、降低细胞中的p53蛋白的降解速率、抑制细胞中的细胞周期蛋白降解、抑制癌细胞的生长及抑制NF-κB依赖性细胞粘附的用途。傅瑞(Furet)等人的WO02/096933、查特杰(Chatterjee)等人的WO05/016859及贝尔纳迪尼(Bernadini)等人的WO05/021558及WO06/08660揭示据报导具有蛋白酶体抑制活性的其它硼酸酯及硼酸化合物。西查诺瓦(Ciechanover),细胞(Cell),79:13-21(1994)揭示蛋白酶体为泛素-蛋白酶体路径的蛋白水解组分，在所述路径中蛋白质通过与多个泛素分子结合而被靶向降解。西查诺瓦还揭示泛素-蛋白酶体路径在多种重要生理学过程中起关键作用。里韦特(Rivett)等人,生物化学杂志(Biochem.J.)291:1(1993)揭示蛋白酶体呈现胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶及肽基谷氨酰基肽酶活性。构成26S蛋白酶体的催化核心者为20S蛋白酶体。麦考马克(McCormack)等人，生物化学(Biochemistry)37:7792(1998)教示20S蛋白酶体裂解多种肽底物，包括Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC及Z-Leu-Leu-Glu-2NA，其中Suc为N-琥珀酰基，AMC为7-氨基-4-甲基香豆素且2NA为2-萘胺。蛋白酶体抑制代表癌症治疗的重要新策略。金(King)等人，科学(Science)274:1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调控细胞周期、赘生性生长及转移中的基本作用。著者教示多种关键调控蛋白(包括细胞周期蛋白及细胞周期蛋白依赖性激酶p21及p27KIP1)在细胞周期期间通过泛素-蛋白酶体路径暂时降解。这些蛋白质的有序降解为细胞在整个细胞周期中行进且经历有丝分裂所必需。此外，泛素-蛋白酶体路径为转录调控所必需。帕洛姆贝拉(Palombella)等人，细胞(Cell),78:773(1994)教示转录因子NF-κB的活化是通过抑制蛋白IκB的经蛋白酶体介导的降解来调控。而NF-κB又在涉及免疫及发炎反应的基因的调控中起着重要作用。里德(Read)等人，免疫(Immunity)2:493-506(1995)教示泛素-蛋白酶体路径为细胞粘附分子(例如E-选择素、ICAM-1及VCAM-1)的表达所必需。赛特(Zetter),癌生物学研究文辑(SeminarsinCancerBiology)4:219-229(1993)教示细胞粘附分子通过引导肿瘤细胞粘附至维管结构及自所述维管结构外渗至体内的远端组织部位而与体内肿瘤转移及血管生成有关。另外，伯格(Beg)及巴尔的摩(Baltimore),科学(Science)274:782(1996)教示NF-κB为抗细胞凋亡控制因子且NF-κB活化的抑制使得细胞对环境应力及细胞毒性剂更敏感。蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib)；N-2-吡嗪羰基-L-苯基丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)为获得管制机构核准的第一种蛋白酶体抑制剂。米兹特斯(Mitsiades)等人，药靶研究最新进展(CurrentDrugTargets),7:1341(2006)评述促使硼替佐米被核准用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费希尔(Fisher)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.),30:4867(2006)描述证实硼替佐米在患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤的患者中的活性的国际多中心II期研究。艾希(Ishii)等人，医药化学中抗癌药剂(Anti-CancerAgentsinMedicinalChemistry),7:359(2007)及罗卡罗(Roccaro)等人，药物生物技术研究进展(Curr.Pharm.Biotech.),7:1341(2006)论述可有助于硼替佐米的抗瘤活性的多种分子机制。沃格斯(Voges)等人，生物化学年鉴(Annu.Rev.Biochem.),68:1015(1999)所报导的结构分析揭示20S蛋白酶体包含28个亚单位，其中催化亚单位β1、β2及β5分别引起肽基谷氨酰基肽酶、胰蛋白酶肽酶及胰凝乳蛋白酶肽酶活性。里韦特(Rivett)等人，蛋白质肽科学研究进展(Curr.ProteinPept.Sci.),5:153(2004)揭示当蛋白酶体暴露于某些细胞因子(包括IFN-γ及TNF-α)时，β1、β2及β5亚单位经替代性催化亚单位β1i、β2i及β5i置换以形成称为免疫蛋白酶体的蛋白酶体的变体形式。奥洛斯基(Orlowski),血液学(Hematology)(Am.Soc.Hematol.Educ.Program)220(2005)揭示免疫蛋白酶体还组成性表达于源自造血前体的一些细胞中。著者提示对于免疫蛋白酶体具有特异性的抑制剂可供用于靶向治疗源自血液的癌症，由此潜在地使正常组织(例如胃肠及神经组织)免受副作用。令人遗憾地，硼酸化合物相对地难以以分析纯形式获得。举例来说，斯奈德(Snyder)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：

【技术特征摘要】
2008.06.17 US 61/132,244;2009.03.31 US 61/211,4991.一种式(I)化合物：或其医药学上可接受的盐，其中：A为0、1或2；P为氢或氨基封端部分；Ra为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；Ra1为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；每一个Ra2独立地为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；每一个RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统；每一个R4独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与所述氮原子结合在一起形成经取代或未经取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，所述杂环基环还具有0-2个独立地选自N、O及S的环杂原子；每一个R5独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；每一个R5a独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；每一个R5b独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；每一个R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族、芳基或杂芳基；Y为氢、-CN或-NO2；m为0、1或2；且Z1与Z2一起形成自α-羟基羧酸所衍生的部分，其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子；或Z1与Z2一起形成自β-羟基羧酸所衍生的部分，其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子。2.一种医药组合物，其包含式(I)化合物：或其结晶形式、填充剂及任选使用的润滑剂；其中：A为0、1或2；P为氢或氨基封端部分；Ra为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；Ra1为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；每一个Ra2独立地为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；每一个RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统；每一个R4独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4与所述氮原子结合在一起形成经取代或未经取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，所述杂环基环还具有0-2个独立地选自N、O及S的环杂原子；每一个R5独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；每一个R5a独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；每一个R5b独立地为氢或经取代或未经取代的脂肪族、芳基、杂芳基或杂环基；每一个R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族、芳基或杂芳基；Y为氢、-CN或-NO2；m为0、1或2；且Z1与Z2一起形成自α-羟基羧酸所衍生的部分，其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子；或Z1与Z2一起形成自β-羟基羧酸所衍生的部分，其中在各种情况下与硼连接的原子为氧原子。3.一种医药组合物，其包含式(I-1)化合物：或其结晶形式、填充剂及任选使用的润滑剂。4.一种单位剂量医药组合物，其包含式(I-1)化合物或其结晶形式，其中所述式(I-1)化合物是以约0.1mg至约3.0mg式(VIII-1)化合物的同等摩尔重量的量存在。5.一种单位剂量医药组合物，以重量比计，其按约0.1mg至约3.0mg的式(VIII-1)化合物测量，包含约0.143mg至约4.3mg的式(I-1)化合物或其结晶形式。6.一种医药组合物，其包含式(I)化合物：或其结晶形式、膨胀剂及缓冲剂；其中：A为0、1或2；P为氢或氨基封端部分；Ra为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；Ra1为氢、C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5a)-OR5b或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；每一个Ra2独立地为氢、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·L·埃利奥特，阿布·J·费尔杜斯，迈克尔·J·考夫曼，索尼娅·A·科马尔，德布拉·L·马扎科，昆廷·J·麦卡宾，丰·M·源，维斯阿纳桑·帕拉尼阿帕安，雷蒙德·D·斯科尔奇恩斯基，诺贝尔·T·特罗恩，乔纳德·M·瓦尔加，彼得·N·扎瓦内，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US