用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及在用于抑制神经元细胞中Abeta相关的突触损失或突触功能障碍、调节神经元细胞中Abeta相关的膜运输改变以及治疗与Abeta病理相关的认知衰退的方法中使用σ‑2受体拮抗剂以及包括这样的化合物的药物组合物，更宽泛地为使用这样的化合物和组合物来治疗与Abeta病理相关的神经退行性疾病和病症。本发明专利技术还涉及基于化合物与σ‑2受体结合的能力来筛选其在抑制认知衰退中的活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法本申请是申请日为2012年8月27日、申请号为201280052588.4、专利技术名称为“用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及选择性σ-2受体拮抗剂化合物、包含它们的药物组合物在用于抑制神经元细胞中β淀粉样蛋白(Aβ)相关的突触损失和突触功能障碍的方法中的用途。在一些实施方式中，组合物可用于调节神经元细胞中Aβ相关的膜运输变化，以及用于在需要的患者中治疗与Aβ病理相关的认知衰退。在一些实施方式中，化合物和组合物用于治疗与Abeta病理相关的神经退行性疾病和病症。本专利技术还涉及基于化合物结合σ-2受体并用作为σ-2受体拮抗剂的能力来筛选其在抑制认知衰退中的活性的方法，以及涉及首先基于化合物是否阻断Aβ诱导的膜运输缺陷、且阻断Aβ诱导的突触损失但在不存在Aβ寡聚体时不影响运输或突触数目来完善这些筛选方法的方法。σ-2受体拮抗剂化合物选自对σ-2受体有选择性的小分子、或抗体或其片段。
技术介绍
β淀粉样蛋白的过度产生和积聚是阿尔茨海默病的病理特征。人β淀粉样蛋白(Abeta)是在患有阿尔茨海默病的患者脑中发现的不可溶淀粉样蛋白斑沉积的主要成分。该斑由Abeta的纤维状聚集物组成。β淀粉样蛋白原纤维与阿尔茨海默病的晚期相关联。早期阿尔茨海默病(AD)的认知标志是特别不能形成新记忆。早期记忆丧失被认为是由可溶Αβ寡聚体引起的突触障碍。这些寡聚体阻断长时程增强效应(突触可塑性的经典实验范式)，并且它们在AD脑组织和转基因AD模型中显著升高。已假设，早期记忆丧失源自神经元死亡之前的突触障碍，并且突触障碍源自可溶Αβ寡聚体的作用而不是原纤维的作用。Lacor等人,SynaptictargetingbyAlzheimer's-relatedamyloidβoligomers,J.Neurosci.2004,24(45):10191-10200。Abeta是整合膜蛋白即淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的剪切产物，被发现集中于神经元的突触中。Abeta的可溶形式存在于阿尔茨海默患者的脑和组织中，且其存在与疾病进展相关。Yu等人,2009,Structuralcharacterizationofasolubleamyloidbeta-peptideoligomer,Biochemistry,48(9):1870-1877。可溶β淀粉样蛋白寡聚体已证实为引起阻断学习和记忆的神经元突触的改变。较小的可溶Αβ寡聚体干扰大量对正常突触可塑性而言关键的信号传导通路，最终导致棘(spine)和突触损失。Selkoe等人,2008,Solubleoligomersoftheamyloidbeta-proteinimpairsynapticplasticityandbehavior,BehavBrainRes192(1):106-113。阿尔茨海默病作为突触可塑性疾病开始并持续。可溶Αβ寡聚体的存在被认为是前兆阿尔茨海默病脑中的早期认知衰退的原因。已知β淀粉样蛋白寡聚体在神经元突触处结合且σ-2受体大量存在于神经元和神经胶质。发展AD疗法的一个方法涉及Aβ单克隆抗体的生成，其中一些处于临床发展的各个阶段，包括巴匹珠单克隆抗体(bapineuzumab)(AAB-00；Janssen,Elan,Pfizer)；茄尼醇单克隆抗体(solanezumab)(LY2062430；EliLilly)；PF-04360365(Pfizer)；MABT5102A(Genentech)；GSK933776(GlaxoSmithKline)和更汀芦单克隆抗体(gantenerumab)(R1450,RO4909832,Hoffman-LaRoche)。然而，迄今还没有批准静脉内β淀粉样蛋白特异性单克隆抗体用于治疗AD。近来，静脉内巴匹珠单克隆抗体的开发已终止，因为在患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者中的两个晚期试验中缺乏效力。然而，近来报道，茄尼醇单克隆抗体在III期临床试验结果的二次分析中在患有轻度AD的患者而非患有中度AD的患者中显示出统计显著的认知衰退的减缓。这种方法的一个问题可能与缺乏充分的脑渗透性有关。目前仅有五种FDA批准用于治疗阿尔茨海默病(AD)的药物。四种是胆碱酯酶抑制剂：他克林(Sciele)、多奈哌齐(Pfizer)、卡巴拉汀(Novartis)和加兰他敏(Ortho-McNeil-Janssen)。多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏是他克林(第一代化合物，因其潜在的肝毒性而很少开进药方)的后继者；它们在AD的所有阶段提供认知和功能的症状改进方面大略同等有效。第五个批准的药物是美金刚(Forest)，其是低亲和性、用途依赖的N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体拮抗剂，提供相似益处，但仅限于中度到严重AD。这些化合物的临床效果较小且非永久性的，并且目前没有结论性的数据支持其作为疾病调节剂的用途。参见例如Kerchner等人,2010,Bapineuzumab,ExpertOpinBiolTher.,10(7):1121-1130。明显地，需要另外可选的治疗AD的方法。本专利技术部分基于如下宽泛的发现，即满足某些条件的σ-2受体拮抗剂抑制可溶Αβ寡聚体的有害作用。在一些实施方式中，使用σ-2受体拮抗剂化合物和组合物来治疗或预防受试者中的突触功能障碍。
技术实现思路
本专利技术部分基于以下宽泛的发现，即σ-2受体拮抗剂，优选为还表现出特定治疗表型的其它方面的拮抗剂，如下所述参与抑制并且抑制可溶β淀粉样蛋白(“Abeta”、“Αβ”)肽和寡聚体及其其它可溶物对神经元细胞的作用，因此可以用于治疗与Abeta寡聚体诱导的病理例如阿尔茨海默病相关的包括疾病和障碍的病症。可溶Abeta寡聚体表现为与特异性受体结合并干扰对正常突触可塑性而言关键的信号传导通路的可逆药理学配体，最终导致棘和突触损失。已发现，与σ-2受体结合且表现为功能性神经元拮抗剂的化合物表现出与Abeta寡聚体的药理学竞争。因此，本文所述的σ-2拮抗剂化合物可以降低或防止Abeta寡聚体作用例如Abeta诱导的细胞毒性。本专利技术排除某些现有技术化合物，这些化合物不知是σ-2受体拮抗剂且要么(i)已知与σ-2受体结合并降低或消除Abeta诱导的病理例如神经元细胞中膜运输的缺陷或突触减少；要么(ii)已知针对阿尔茨海默病的症状有活性而没有提示σ-2受体相互作用。本专利技术还包括用于抑制Abeta寡聚体或其它可溶Abeta种类对神经元细胞的作用、更广泛而言β淀粉样蛋白病理的方法，包括使细胞与根据本专利技术的σ-2拮抗剂接触。在一些实施方式中，提供方法以用于治疗早期阶段的阿尔茨海默病，包括施用治疗有效量的σ-2功能性拮抗剂。在一些实施方式中，本专利技术的σ-2拮抗剂与σ-2受体结合并且抑制Αβ寡聚体与神经元特别是突触的结合。在一些实施方式中，σ-2拮抗剂与结合神经元特别是突触的Αβ寡聚体竞争，或者破坏Αβ寡聚体结合神经元的能力，例如通过干扰Αβ寡聚体形成或结合至Αβ寡聚体或可能地伴随其与神经元的结合干扰Αβ寡聚体介入运动信号传导机制的能力。在某些实施方式中，σ-2拮抗剂由此抑制非致死Αβ病理作用(“非致死Αβ病理”或“非致死β淀粉样蛋白病理”)，除其它之外本文档来自技高网...

【技术保护点】
选择性σ‑2受体拮抗剂化合物在制备用于抑制β淀粉样蛋白对神经元细胞的作用的药物中的用途，其中所述化合物是式VIIIq及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2011.08.25 US 61/527,584;2011.08.26 US 61/527,9631.选择性σ-2受体拮抗剂化合物在制备用于抑制β淀粉样蛋白对神经元细胞的作用的药物中的用途，其中所述化合物是式VIIIq及其药学上可接受的盐：其中R1和R2独立地选自H、OH、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、(R16)(R17)N-C1-4亚烷基-O-，或者R1和R2连接在一起形成-O-C1-2亚甲基-O-基团，其中R16和R17独立地为C1-4烷基或苄基，或者R16和R17与氮一起形成选自的环，其中X是N或O，且R18为H或未被取代的苯基；且其中R1和R2中的至少一个不是H；并且其中(A)R3选自其中R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和S(O)2-C1-6烷基；R20为H；且n为1～4R4为C1-6烷基；R4'为H或C1-6烷基；且R5为H、C1-6烷基和C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或C(O)(C1-4卤代烷基)；或R3和R5与氮一起形成选自的环，其中R11和R12独立地选自H、卤素和C1-6卤代烷基，且Y为CH或N；R13为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、未被取代的苯基或被C1-6卤代烷基取代的苯基、或未被取代的苄基；R14和R15独立地选自H和卤素；R19为H，或者(B)R3选自其中R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和S(O)2-C1-6烷基；R20为H；且n为1～4R4为C1-6烷基；R4'为H或C1-6烷基；且R5为C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或C(O)(C1-4卤代烷基)；或R3和R5与氮一起形成选自的环，其中R11和R12独立地选自H、卤素和C1-6卤代烷基，且Y为CH或N；R13为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、未被取代的苯基或被C1-6卤代烷基取代的苯基、或未被取代的苄基；R14和R15独立地选自H和卤素；R19为H。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物还能够有效抑制所述细胞中的膜运输缺陷，所述膜运输缺陷与所述细胞暴露于可溶β淀粉样蛋白寡聚体相关。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物能够有效抑制所述细胞中与所述细胞暴露于可溶β淀粉样蛋白寡聚体相关的寡聚体结合和突触损失两者。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物能够有效抑制可溶β淀粉样蛋白寡聚体介导的认知效应。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述认知效应是在认知衰退的动物模型中测试的认知衰退。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述认知衰退是经由...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM卡塔拉诺，G里什顿，NJ伊佐，
申请(专利权)人：考格尼申治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US