减少患有认知衰退的患者中的β-淀粉样蛋白单体水平的方法技术

本公开涉及在受试者中减少β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减少患有认知衰退的患者中的
β
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淀粉样蛋白单体水平的方法
[0001]本申请要求于2020年02月13日提交的题目为“减少患有认知衰退的患者中的β
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淀粉样蛋白单体水平的方法”的美国临时申请号62/976,325(其特此通过引用被整体并入)的优先权权益。
[0002]政府利益
[0003]本专利技术是在国家神经障碍和中风研究所颁发的R43NS083175和国家衰老研究所颁发的R43AG037337、R44AG055247、R01AG051593、R01AG054176、R01AG057780和R01AG058660的政府支持下完成的。政府享有本专利技术中的某些权利。
[0004]专利技术概述
[0005]专利技术概述：本公开涉及在受试者中减少β
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淀粉样蛋白单体的方法和治疗认知衰退的方法，其中治疗造成β
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淀粉样蛋白寡聚物的增加和认知衰退的降低。本公开涉及治疗认知衰退，其中靶向结合可以在治疗后在临床上进行测量。
附图说明：
[0006]图1描述通过微免疫电极(microimmunoelectrode)测量的患者中的Aβ寡聚物水平的百分比变化。
[0007]图2描述通过蛋白质免疫印迹(Western Blot)测量的来自患者的CSF中的Aβ寡聚物水平的百分比变化。
[0008]图3描绘通过斯皮尔曼相关性分析(Spearman correlation analysis)计算的通过微免疫电极和通过蛋白质免疫印迹测量的Aβ寡聚物的测量之间的相关性。
[0009]图4描述通过微免疫电极测量的患者CSF中Aβ寡聚物随时间的CT1812相关的增加。
[0010]图5描述通过蛋白质免疫印迹测量的患者CSF中Aβ寡聚物随时间的CT1812相关的增加。
[0011]图6描述治疗后患者的血浆和CSF中CT1812的浓度。
[0012]图7描述在处理185天后，经治疗的患者和未经治疗的患者之间阿尔茨海默病评估量表(ADAS
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COG)得分中的三分的差异。
[0013]图8描述用日总剂量为300mg的CT1812治疗185天的患者中的Aβ单体(Aβ1
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42)水平的减少。
[0014]详细说明
[0015]定义
[0016]除非另外定义，否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0017]除非另有说明，否则如本文所使用的冠词“一(a)”和“一(an)”意为“一个(种)或更多个(种)”或“至少一个(种)”。也就是说，通过不定冠词“一(a)”和“一(an)”对本专利技术的任何要素的提及不排除存在超过一个要素的可能性。
[0018]如本文所使用的，术语“约”意为其正在使用的数字的数值的加或减10％。因此，约50％意为在45％
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55％的范围内。
[0019]当与本公开的化合物联合使用时，“施用(administering)”或“施用(administration)”等指向需要治疗的受试者提供根据本文所描述的实施方案中的任何一个的化合物或药物组合物。受试者优选地是哺乳动物，更优选地是人。本专利技术包括单独地施用本专利技术的化合物或药物组合物或者与另外的治疗剂联合施用本专利技术的化合物或药物组合物。当本专利技术的化合物或药物组合物与另外的治疗剂联合施用时，可以同时或者在不同的时间，并且可以通过相同的施用途径或者通过不同的使用途径施用本专利技术的化合物或药物组合物和其他治疗剂。可以通过口服施用、静脉内施用、腹膜内施用、或者其他任何本领域已知的施用途径施用化合物。
[0020]如本文所使用的，术语“β
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淀粉样蛋白水平”包含从受试者收集的样品中测量的β
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淀粉样蛋白的量的任何测量。样品可以包含(但不限于)脑脊液、海马间质液(hippocampal interstitial fluid)、和血浆。可以使用任何测量蛋白质浓度或者蛋白质的量的方法(其可以包含，但不限于使用微免疫电极或者蛋白质免疫印迹)来测量β
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淀粉样蛋白水平。
[0021]如本文所使用的，术语“动物”包含(但不限于)人和非人脊椎动物(如野生动物、家养动物和农场动物)。
[0022]如本文所使用的，“认知衰退”可以是动物的认知功能的任何负面变化。例如，认知衰退包含(但不限于)记忆丧失(例如，行为记忆丧失)、无法获得新记忆、精神错乱(confusion)、判断力受损、人格改变、定向障碍、或其任何组合。因此，对于治疗认知衰退有效的化合物可以通过下列而有效：恢复长时程神经元增强(LTP)或长时程神经元抑制(LTD)或电生理测量的突触可塑性的平衡；神经退行的抑制、治疗、和/或减轻；一般淀粉样变性的抑制、治疗、和/或减轻；淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、和淀粉样蛋白寡聚物结合中的一个或更多个的抑制、治疗、减轻；Aβ种类中的一种或更多种对神经元细胞的非致死性作用(如突触丢失或功能障碍和异常膜运输)的抑制、治疗、和/或减轻；及其任何组合。此外，该化合物还可以在治疗Aβ相关性神经退行性疾病和紊乱(包含(但不限于)痴呆，痴呆包含(但不限于)阿尔茨海默病(AD)(包含轻度阿尔茨海默病)、唐氏综合征、血管性痴呆(脑淀粉样血管病和中风)、路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies)、HIV痴呆、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性记忆受损(AAMI)、年龄相关性认知衰退(ARCD)、临床前阿尔茨海默病(PCAD)；和非痴呆认知障碍(CIND))中有效。
[0023]短语“药学上可接受的”指在合理医学判断的范围内，这些化合物、材料、药物组合物，和/或剂型通常被认为是安全无毒性的。特别地，本公开的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、稀释剂或其他赋形剂是生理学上可耐受的，与其他成分相容的，并且在向患者施用时通常不产生过敏反应或相似不良反应(例如，胃不适、眩晕等)。优选地，如本文所使用的，术语“药学上可接受的”意为联邦政府的监管机构或州政府批准或列于美国药典或其他通常认可的用于动物、更优选用于人的药典中。
[0024]如本文所使用的，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制作其酸盐或碱盐而被改变。药学上可接受的盐的实例包含(但不限于)碱性基团(如胺)的矿物盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包含常规的无毒盐或母体化合物的季铵盐，例如由无毒的无机酸或有机酸形成的盐。例如，这样的常规的无毒盐包含衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的那些盐；以及由有机酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬
酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2
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乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和异硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种降低受试者中β
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淀粉样蛋白单体水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如下式的化合物：或者其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。3.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是患有认知衰退的受试者。4.如权利要求3所述的方法，其中所述认知衰退是阿尔茨海默病。5.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。6.如权利要求1所述的方法，其中施用所述化合物至少6个月。7.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约10mg至约2000mg的日总剂量。8.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约300mg的日总剂量。9.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是施用至少6个月的100mg的日总剂量。10.如权利要求1所述的方法，其中所述β
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淀粉样蛋白单体选自Aβ1
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40和Aβ1
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42。11.如权利要求1所述的方法，其中所述降低β
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淀粉样蛋白单体水平的方法是相对于所述化合物施用之前的β
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淀粉样蛋白单体水平而言的。12.如权利要求1所述的方法，其中从脑脊液、海马间质液、血浆或者其组合中测量所述β
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淀粉样蛋白单体水平。13.如权利要求1所述的方法，其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS
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COG)得分与治疗之前所述受试者的ADAS
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COG得分相比降低。14.一种降低受试者中β
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淀粉样蛋白单体水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括如下式的化合物：或者其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的赋形剂。15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者是人。16.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者是患有认知衰退的受试者。17.如权利要求16所述的方法，其中所述认知衰退是阿尔茨海默病。18.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。19.如权利要求14所述的方法，其中施用所述药物组合物至少6个月。20.如权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约10mg至约
2000mg的日总剂量。21.如权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约300mg的日总剂量。22.如权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量是施用至少6个月的100mg的日总剂量。23.如权利要求14所述的方法，其中所述β
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淀粉样蛋白单体选自Aβ1
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40和Aβ1
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42。24.如权利要求14所述的方法，其中所述降低β
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淀粉样蛋白单体水平的方法是相对于所述化合物施用之前的β
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淀粉样蛋白单体水平而言的。25.如权利要求14所述的方法，其中从脑脊液、海马间质液、血浆或者其组合中测量所述β
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淀粉样蛋白水平。26.如权利要求14所述的方法，其中施用治疗有效量的所述药物组合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS
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COG)得分与治疗之前所述受试者的ADAS
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COG得分相比降低。27.一种提高受试者中β
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淀粉样蛋白寡聚物水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如下式的化合物：或者其药学上可接受的盐。28.如权利要求27所述的方法，其中所述受试者是人。29.如权利要求27所述的方法，其中所述受试者是患有认知衰退的受试者。30.如权利要求29所述的方法，其中所述认知衰退是阿尔茨海默病。31.如权利要求27所述的方法，其中所述受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。32.如权利要求27所述的方法，其中口服施用所述化合物。33.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效量是约10mg至约2000mg的日总剂量。34.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效量是约560mg的日总剂量。35.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效量是约300mg的日总剂量。36.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效量是100mg的日总剂量。37.如权利要求27所述的方法，其中所述提高β
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淀粉样蛋白寡聚物水平的方法是相对于所述化合物施用之前的β

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：考格尼申治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：