抗体-药物缀合物制造技术

一种抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
‑
药物缀合物


[0001]本专利技术涉及一种抗体
‑
药物缀合物及包含它的抗癌用组合物。
现有技术
[0002]组织因子(Tissue factor，TF)在大多数人癌细胞中表达，临床研究证实了其表达与恶性度为正相关。另外，由本专利技术者们制作出了以组织因子为目标的抗体，以及包含抗组织因子抗体与细胞毒剂的抗体
‑
药物缀合物(ADC)(专利文献1及2，以及非专利文献1)。
[0003]现有技术文献
[0004]专利文献
[0005]专利文献1：国际公开第2015/115656号
[0006]专利文献2：国际公开第2019/087994号
[0007]专利文献3：日本特开第2018/188455号公报
[0008]非专利文献
[0009]非专利文献1：Koga Y.等，Int J Cancer，2015年9月15日，137卷，6号，1457～1466页

技术实现思路

[0010]专利技术所要解决的课题
[0011]本专利技术目的为提供一种在生物体内发挥出抗肿瘤效果的、包含抗组织因子抗体和细胞毒剂的抗体
‑
药物缀合物。
[0012]用于解决课题的手段
[0013]本专利技术者们为了达成前述目的反复钻研，制作出了一种ADC(以下也称为“hu1084
‑
PEG12
‑
MMAE”)，是在抗组织因子抗体上经由由马来酰亚胺/>‑
聚乙二醇12
‑
缬氨酸
‑
瓜氨酸
‑
对氨基苄醇形成的接头结合了细胞毒剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)而成的。
[0014]此外还制作出了一种ADC(以下也称为“hu1084
‑
MMAE”)，是在抗组织因子抗体上经由由马来酰亚胺基己酰基
‑
缬氨酸
‑
瓜氨酸
‑
对氨基苄醇形成的接头结合了细胞毒剂MMAE而成的。
[0015]另外还制作出了一种ADC(以下也称为“hu1084
‑
Dxd”)，是在抗组织因子抗体上经由由马来酰亚胺基己酰基
‑
甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸形成的接头结合了细胞毒剂Dxd而成的(关于接头及Dxd可参考专利文献3)。
[0016]而且，对于这些ADC分析其对人胰腺癌细胞株(BxPC
‑
3、PSN
‑
1、HPAF
‑
II)的杀细胞效果，结果在任一种人胰腺癌细胞之中，hu1084
‑
PEG12
‑
MMAE或hu1084
‑
MMAE都表达出比hu1084
‑
Dxd还高的杀细胞效果。尤其，对于PSN
‑
1，hu1084
‑
Dxd完全没有显示出杀细胞效果。
[0017]这样的结果提示了对人胰癌，含有抗组织因子抗体及MMAE的ADC是有效的。然而，使用移植了人胰癌组织的裸小鼠(PDX模型)来进行评估时，结果惊讶地发现，与前述在体外的结果相反，在体内hu1084
‑
Dxd对来自人的胰癌组织显示出显著的肿瘤增殖抑制效果，甚
至还可观察到肿瘤退缩，而完成了本专利技术。
[0018]即，本专利技术涉及一种ADC，是Dxd经由由马来酰亚胺基己酰基
‑
甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸所形成的接头结合于抗组织因子抗体而成的，更具体而言，提供以下各项。
[0019]＜1＞一种缀合物，是结合组织因子的抗体与由下述式表示的接头和药物结合而成的。
[0020][0021]＜2＞如＜1＞所述的缀合物，其中，前述结合组织因子的抗体的解离速率常数kd为1
×
10
‑4(1/s)以上，且结合速率常数ka为1
×
104(1/Ms)以上。
[0022]＜3＞如＜1＞或＜2＞所述的缀合物，其中，前述结合组织因子的抗体为保有重链可变区与轻链可变区的抗体，
[0023]该重链可变区作为CDR1～3分别包含：序列号1～3所记载的氨基酸序列；或在序列号1～3所记载的氨基酸序列的至少任一者之中替换、缺失、添加和/或插入一个或数个氨基酸而得的氨基酸序列，
[0024]该轻链可变区作为CDR1～3分别包含：序列号5～7所记载的氨基酸序列；或在序列号5～7所记载的氨基酸序列的至少任一者之中替换、缺失、添加和/或插入一个或数个氨基酸而得的氨基酸序列。
[0025]＜4＞如＜1＞或＜2＞所述的缀合物，其中，前述结合组织因子的抗体为保有重链可变区与轻链可变区的抗体，
[0026]该重链可变区包含：序列号4所记载的氨基酸序列；对比于序列号4所记载的氨基酸序列有80％以上的同源性的氨基酸序列；或在序列号4所记载的氨基酸序列的至少任一者之中替换、缺失、添加和/或插入一个或数个氨基酸而得的氨基酸序列，
[0027]该轻链可变区包含：序列号8所记载的氨基酸序列；对比于序列号8所记载的氨基酸序列有80％以上的同源性的氨基酸序列；或在序列号8所记载的氨基酸序列的至少任一者之中替换、缺失、添加和/或插入一个或数个氨基酸而得的氨基酸序列。
[0028]＜5＞如＜1＞～＜4＞中任一项所述的缀合物，其中，前述接头和药物相对于每个抗体的平均结合数为3～8个。
[0029]＜6＞一种抗癌用组合物，其中，包含如＜1＞～＜5＞中任一项所述的缀合物。
[0030]＜7＞一种抗胰癌用组合物，其中，包含如＜1＞～＜5＞中任一项所述的缀合物。
[0031]另外，本专利技术还涉及一种前述缀合物的使用，用于制造抗癌用组合物(抗胰癌用组
合物等)；前述缀合物的使用，用于抗癌用途；一种癌的治疗方法，是将有效量的前述缀合物施与对象。
[0032]此外，在本专利技术中，“组织因子(Tissue factor，TF)”是指血液凝固因子的其中一个，是也被称为F3、CD142、TFA、凝血因子III(coagulation factor III)、促凝血酶原激酶、组织促凝血酶原激酶的蛋白质。组织因子是跨膜型的糖蛋白质，已知是外源性血液凝固反应的起始因子。组织因子优选为人组织因子。人组织因子的氨基酸序列例如，如NCBI Reference Sequence：NP_001984所揭示。然而，基因的DNA序列会因为其突变等而在自然界中(即非人工地)发生突变，被其编码的蛋白质的氨基酸序列也会随着被改变。所以，本专利技术所涉及的“组织因子”，并不限于由前述典型的氨基酸序列所形成的蛋白质，也包含这样的天然的突变体。
[0033]“结合速率常数”(ka)及“解离速率常数”(kd)，是两分子间的结合解离本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种缀合物，是结合组织因子的抗体、与由下述式所示的接头和药物结合而成的，2.如权利要求1所述的缀合物，其中，所述结合组织因子的抗体的解离速率常数kd为1
×
10
‑4(1/s)以上，且结合速率常数Ka为1
×
104(1/Ms)以上。3.如权利要求1或2所述的缀合物，其中，所述结合组织因子的抗体为保有重链可变区与轻链可变区的抗体，该重链可变区作为CDR1～3分别包含：序列号1～3所记载的氨基酸序列；或在序列号1～3所记载的氨基酸序列的至少任一者之中替换、缺失、添加和/或插入一个或数个氨基酸而得的氨基酸序列，该轻链可变区作为CDR1～3分别包含：序列号5～7所记载的氨基酸序列；或在序列号5～7所记载的氨基酸序列的至少任一者之中替换、缺失、添加和/或插入一个或数个氨基酸而得的氨基酸序列。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：松村保广，津村辽，
申请(专利权)人：株式会社凛研究所，
类型：发明
国别省市：