适于溶解纤维蛋白凝块的融合蛋白及包含该融合蛋白的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供适于溶解纤维蛋白凝块的融合蛋白及包含该融合蛋白的药物组合物。根据本发明专利技术，提供与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段与以三环结构域的纤溶酶的氨基酸序列不易被纤溶酶切割的方式改造后的尿激酶原突变体的融合蛋白及包含该融合蛋白的药物组合物。组合物。组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适于溶解纤维蛋白凝块的融合蛋白及包含该融合蛋白的药物组合物


[0001]本专利技术涉及适于溶解纤维蛋白凝块的融合蛋白及包含该融合蛋白的药物组合物。

技术介绍

[0002]在血栓症治疗方法开发领域中，正在开发向患者给药使血管内形成的血栓溶解的药物的治疗方法。已形成的血栓可被纤溶酶分解为纤维蛋白分解物。溶栓药通过将纤溶酶原转化为纤溶酶来促进血栓的溶解。
[0003]作为溶栓药，可列举组织型纤溶酶原激活剂(t
‑
PA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(u
‑
PA)。纤维蛋白存在下，t
‑
PA对纤溶酶原的激活(即，促进由纤溶酶原产生纤溶酶)会大幅亢进。另一方面，u
‑
PA与纤维蛋白的结合特异性低，由于给药带来全身性的纤溶亢进，因此担心出血性并发症的风险，在血栓症的治疗中，与u
‑
PA相比更优选使用t
‑
PA。
[0004]已开发出以比对纤维蛋白原的亲和性更强的亲和性与纤维蛋白结合的抗体(专利文献1和2)。这些专利文献中公开了将所述抗体用于癌症的治疗。
[0005]现有技术文献
[0006]专利文献
[0007]专利文献1：WO2014/133093
[0008]专利文献2：WO2018/203517

技术实现思路

[0009]本专利技术提供适于溶解纤维蛋白凝块的融合蛋白及包含该融合蛋白的药物组合物。
[0010]根据本专利技术，可提供以下的专利技术。/>[0011][1]一种融合蛋白，其为与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段与尿激酶原突变体的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体是具有三环结构域和催化结构域、并且三环结构域中的纤溶酶切割位点的氨基酸序列以使该切割位点对纤溶酶的切割更具抗性的方式被改造后的突变体(例如，对纤溶酶的切割具有抗性的纤溶酶切割位点被破坏的突变体)。
[0012][2]根据上述[1]所述的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体还具有EGF样结构域。
[0013][3]根据上述[1]或[2]所述的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体具有与序列号2中记载的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。
[0014][4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的融合蛋白，其中，与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段与由序列号17或18中记载的氨基酸序列构成的肽结合并且与不溶性纤维蛋白结合。
[0015][5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的融合蛋白，其中，不溶性纤维蛋白抗体或其抗原结合性片段含有：包含具有序列号11中记载的氨基酸序列的重链CDR1、具有序列号12中记载的氨基酸序列的重链CDR2和具有序列号13中记载的氨基酸序列的重链CDR3的重链
可变区、以及包含具有序列号14中记载的氨基酸序列的轻链CDR1、具有序列号15中记载的氨基酸序列的轻链的CDR2和具有序列号16中记载的氨基酸序列的轻链CDR3的轻链可变区。
[0016][6]一种药物组合物，其包含上述[1]～[5]中任一项所述的融合蛋白。
[0017][7]根据上述[6]所述的药物组合物，其用于溶解纤维蛋白凝块。
[0018][8]根据上述[6]或[7]所述的药物组合物，其为溶栓剂或纤溶酶剂。
[0019][9]根据上述[6]～[8]中任一项所述的药物组合物，其用于处置选自脑血管意外和心肌梗塞中的疾病。
[0020](1)一种融合蛋白，其为与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段的重链与尿激酶原突变体的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体为具有三环结构域和催化结构域、并且三环结构域中的纤溶酶切割位点的氨基酸序列以使该切割位点对纤溶酶的切割更具抗性的方式被改造后的突变体(例如，对纤溶酶的切割具有抗性的纤溶酶切割位点被破坏的突变体)。
[0021](2)根据上述(1)所述的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体还具有EGF样结构域。
[0022](3)根据上述(1)或(2)所述的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体具有与序列号2中记载的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。
[0023](4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的融合蛋白，其中，与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段与由序列号17或18中记载的氨基酸序列构成的肽结合并且与不溶性纤维蛋白结合。
[0024](5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的融合蛋白，其中，不溶性纤维蛋白抗体或其抗原结合性片段含有：包含具有序列号11中记载的氨基酸序列的重链CDR1、具有序列号12中记载的氨基酸序列的重链CDR2和具有序列号13中记载的氨基酸序列的重链CDR3的重链可变区、以及包含具有序列号14中记载的氨基酸序列的轻链CDR1、具有序列号15中记载的氨基酸序列的轻链的CDR2和具有序列号16中记载的氨基酸序列的轻链CDR3的轻链可变区。
[0025](6)一种药物组合物，其包含上述(1)～(5)中任一项所述的融合蛋白。
[0026](7)上述(6)所述的药物组合物，其用于溶解纤维蛋白凝块。
[0027](8)根据上述(6)或(7)所述的药物组合物，其为溶栓剂或纤溶酶剂。
[0028](9)根据上述(6)～(8)中任一项所述的药物组合物，其用于处置选自脑血管意外和心肌梗塞中的疾病。
[0029](1A)一种融合蛋白，其包含与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段以及尿激酶原的催化结构域，上述抗体或其抗原结合性片段与上述尿激酶原的催化结构域直接连接或通过接头连接。
[0030](2A)根据上述(1A)所述的融合蛋白，其中，接头为不可切割性的接头。
[0031](3A)根据上述(1A)或(2A)所述的融合蛋白，其中，接头为肽接头。
[0032](4A)根据上述(1A)～(3A)中任一项所述的融合蛋白，其中，融合蛋白还包含三环结构域，三环结构域与催化结构域以此顺序连接。
[0033](5A)根据上述(1A)～(4A)中任一项所述的融合蛋白，其中，三环结构域中的纤溶酶切割位点的氨基酸序列被改造，使得该切割位点对纤溶酶的切割更具抗性。
[0034](6A)根据上述(4A)或(5A)所述的融合蛋白，其还包含EGF样结构域，EGF样结构域、三环结构域和催化结构域以此顺序连接。
[0035](7A)根据上述(1A)～(6A)中任一项所述的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体具有与序列号2中记载的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。
[0036](8A)根据上述(1A)～(7A)中任一项所述的融合蛋白，其中，与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段与由序列号17或18中记载的氨基酸序列构成的肽结合并且与不溶性纤维蛋白结合。
[0037](9A)根据上述(1A)～(8A)中任一项所述的融合蛋白，其中，不溶性纤维蛋白抗体或其抗原结合性片段含有：包含具有序列号11中记载的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种融合蛋白，其包含与不溶性纤维蛋白结合的抗体或其抗原结合性片段以及尿激酶原的催化结构域，所述抗体或其抗原结合性片段与所述尿激酶原的催化结构域直接连接或通过接头连接。2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中，接头为不可切割性的接头。3.根据权利要求1或2所述的融合蛋白，其中，接头为肽接头。4.根据权利要求1～3中任一项所述的融合蛋白，其中，融合蛋白还包含三环结构域，三环结构域和催化结构域以此顺序连接。5.根据权利要求1～4中任一项所述的融合蛋白，其中，三环结构域中的纤溶酶切割位点的氨基酸序列被改造，使得该切割位点对纤溶酶的切割更具抗性。6.根据权利要求4或5所述的融合蛋白，其还包含EGF样结构域，EGF样结构域、三环结构域和催化结构域以此顺序连接。7.根据权利要求1～6中任一项所述的融合蛋白，其中，尿激酶原突变体具有与序列号2中记载的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。8.根据权利要求1～7中任一项所述的融合蛋白，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：松村保广，花冈慎悟，西条信史，
申请(专利权)人：株式会社凛研究所，
类型：发明
国别省市：