特异性地结合与原发性免疫缺陷：维斯科特-奥尔德里奇综合征和X连锁无丙种球蛋白血症相关的肽的抗体制造技术

本公开提供了结合至与原发性免疫缺陷病症(PIDD)、维斯科特

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异性地结合与原发性免疫缺陷：维斯科特
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奥尔德里奇综合征和X连锁无丙种球蛋白血症相关的肽的抗体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月2日提交的美国临时专利申请第63/004,415号的优先权，所述美国临时专利申请如同在本文中完全阐述一样以引用的方式整体并入本文。
[0003]关于联邦政府资助的研究或开发的声明
[0004]本专利技术是根据国家卫生研究院颁发的AI123135在政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。
[0005]关于序列表的声明
[0006]与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且特此以引用的方式并入本专利说明书中。含有序列表的文本文件的名称是2GV8205_ST25.txt。文本文件是59KB，于2021年4月2日创建，并且经由EFS
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Web以电子方式提交。


[0007]本公开提供了结合至与原发性免疫缺陷病症(PIDD)相关的肽的抗体，所述原发性免疫缺陷病症包括维斯科特
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奥尔德里奇综合征(Wiskott
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Aldrich Syndrome，WAS)和X连锁无丙种球蛋白血症(X
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linked agammaglobulinem，XLA)。该抗体可用于WAS和XLA的临床诊断和新生儿筛查，以及其他用途。
[0008]专利技术背景
[0009]有许多疾病可以得到有效的治疗。然而，对于这些疾病中的许多疾病，一旦出现症状，该疾病就已经致命或导致不可逆转的损伤。此类疾病的实例包括原发性免疫缺陷病症(PIDD)。
[0010]原发性免疫缺陷病症(PIDD)，也称为先天性免疫缺陷(inborn errors of immunity，IEI)，是一组超过416种罕见的遗传病症，其中免疫系统的组成部分缺失或功能不正常。PIDD的实例包括维斯科特
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奥尔德里奇综合征(WAS)和X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。PIDD的早期检测对于控制和预防可能危及生命的感染和慢性后遗症极为重要。
[0011]如果可在临床症状出现之前做出诊断，则将显著增强PIDD的治疗。新生儿筛查(NBS)是针对美国每年出生的400万婴儿的标准公共预防性强制性筛查测试。NBS通常涉及在出生后24至48小时进行的血液测试。筛查使用沉积在滤纸上的几滴来自新生儿脚后跟的血液。含有干血斑(DBS)的纸张可储存，直到进行测试为止。
[0012]为了进行NBS评估，从DBS取出干血冲孔，并且进行实验室测试以检测血液中是否存在特定物质(称为标志物或生物标志物)，所述物质指示出生时不明显但在以后的生活中导致严重健康问题的病症。尽管所筛查的病症因国家而异，但大多数国家筛查苯丙酮尿症、原发性先天性甲状腺功能减退症、囊性纤维化和镰状细胞病。NBS已被证明在改善患者结果和避免受影响个体的长期残疾方面非常有效，同时降低医疗费用。
[0013]国际申请号PCT/US2019/054856描述了可用于筛查新生儿的严重联合免疫缺陷(SCID)、维斯科特
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奥尔德里奇综合征(WAS)、X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)、胱氨酸病和威
尔逊病(WD)的多重测定的开发。通过在毁灭性的且经常致命性的临床症状出现之前可靠地诊断这些病症，所述测定可显著改善受影响个体的结果。所述测定可使用已经作为现有新生儿筛查(NBS)程序的一部分常规收集的干血斑(DBS)来检测与这些病症相关的标志物的存在或不存在。PCT/US2019/054856中描述的多重测定利用与选择性反应监测质谱耦合的肽免疫亲和富集(免疫
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SRM)。

技术实现思路

[0014]本公开提供了特异性地结合与原发性免疫缺陷病症(PIDD)：维斯科特
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奥尔德里奇综合征(Wiskott
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Aldrich Syndrome，WAS)和X连锁无丙种球蛋白血症(X
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linked agammaglobulinem，XLA)相关的特征肽的抗体。
[0015]具体的实施方案包含与WAS(SEQ ID NO:1)的WASp 289特征肽结合的抗体或其抗原结合片段，并且包含：重链可变(VH)结构域，该重链可变(VH)结构域包含SEQ ID NO:3的CDRH1：SEQ ID NO:4的CDRH2和SEQ ID NO:5的CDRH3；以及轻链可变(VL)结构域，该轻链可变(VL)结构域包含：SEQ ID NO:6的CDRL1、SEQ ID NO:7的CDRL2和SEQ ID NO:8的CDRL3。在特定实施方案中，与WASp289特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:15的VH结构域。在特定实施方案中，与WASp 289特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:16的VL结构域。在特定实施方案中，与WASp 289特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:17的重链。在特定实施方案中，与WASp 289特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:18的轻链。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含重组抗体或其抗原结合片段。
[0016]具体实施方案包含与XLA(SEQ ID NO:2)的BTK 545特征肽结合的抗体或其抗原结合片段，并且包含：重链可变(VH)结构域，该重链可变(VH)结构域包含SEQ ID NO:9的CDRH1、SEQ ID NO:10的CDRH2和SEQ ID NO:11的CDRH3；以及轻链可变(VL)结构域，该轻链可变(VL)结构域包含SEQ ID NO:12的CDRL1、SEQ ID NO:13的CDRL2和SEQ ID NO：14的CDRL3。在特定实施方案中，与BTK 545特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:23的VH结构域。在特定实施方案中，与BTK 545特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:24的VL结构域。在特定实施方案中，与BTK 545特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:25的重链。在特定实施方案中，与BTK545特征肽结合的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:26的轻链。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含重组抗体或其抗原结合片段。
[0017]在特定实施方案中，本公开的抗体可用在用于临床诊断WAS和XLA的测定中。具体实施方案提供了在利用干血斑(DBS)作为样本的测定中使用本公开的抗体对新生儿进行WAS和XLA的筛查。在特定实施方案中，本公开的抗体可用在与选择性反应监测质谱耦合的肽免疫亲和富集(免疫
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SRM)测定中。在特定实施方案中，所述测定可以利用颊拭子、外周血单个核细胞(PBMC)和白血细胞(WBC)作为样本。通过在毁灭性的且经常致命性的临床症状出现之前可靠地诊断这些病症，包括所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或其抗原结合片段，其包含：(A)重链可变(VH)结构域，其包含具有SEQ ID NO:3所示序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:4所示序列的CDRH2和具有SEQ ID NO:5所示序列的CDRH3；和轻链可变(VL)结构域，其包含具有SEQ ID NO:6所示序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:7所示序列的CDRL2和具有SEQ ID NO:8所示序列的CDRL3或者(B)VH结构域，其包含具有SEQ ID NO:9所示序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:10所示序列的CDRH2和具有SEQ ID NO:11所示序列的CDRH3；和VL结构域，其包含具有SEQ ID NO:12所示序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:13所示序列的CDRL2和具有SEQ ID NO:14所示序列的CDRL3。2.如权利要求1(A)所述的抗体或其抗原结合片段，其包含以下中的一者或多者：具有SEQ ID NO：15所示序列的VH结构域；具有SEQ ID NO：17所示序列的重链；具有SEQ ID NO：16所示序列的VL结构域；或具有SEQ ID NO:18所示序列的轻链。3.如权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH结构域具有SEQ ID NO:15所示序列并且所述VL结构域具有SEQ ID NO:16所示序列。4.如权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链具有SEQ ID NO:17所示序列并且所述轻链具有SEQ ID NO:18所示序列。5.如权利要求1(B)所述的抗体或其抗原结合片段，其包含以下中的一者或多者：具有SEQ ID NO：23所示序列的VH结构域；具有SEQ ID NO：25所示序列的重链；具有SEQ ID NO：24所示序列的VL结构域；或具有SEQ ID NO:26所示序列的轻链。6.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH结构域具有SEQ ID NO:23所示序列并且所述VL结构域具有SEQ ID NO:24所示序列。7.如权利要求5所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链具有SEQ ID NO:25所示序列并且所述轻链具有SEQ ID NO:26所示序列。8.权利要求1所述的抗体在方法中的用途，其包括：获得源自受试者的生物样本；用酶消化来自所述生物样本的蛋白质以产生一种或多种肽；执行以下富集：用权利要求1(A)所述的抗体或其抗原结合片段富集WASp特征肽；和/或用权利要求1(B)所述的抗体或其抗原结合片段富集BTK特征肽；以及对富集的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：西雅图儿童医院以西雅图儿童研究机构名义经营，
类型：发明
国别省市：