包含脱水山梨糖醇酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含对抗精神病药物的递送有用的羧酸脱水山梨糖醇酯。

Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters

The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a carboxylic acid sorbitan ester useful for delivery of antipsychotic drugs.

【技术实现步骤摘要】
包含脱水山梨糖醇酯的药物组合物本申请是申请日为2012年3月19日、申请号为201280020999.5、名称为“包含脱水山梨糖醇酯的药物组合物”的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求于2011年3月18日提交的美国临时申请No.61/454,008、代理人案No.513352、标题为“FormulationsHavingImprovedSiteReactions”的优先权。贯穿本说明书所引用的任何专利、专利申请以及参考文献的内容以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及一种可注射的药物组合物，其包含对抗精神病药物的递送有用的羧酸脱水山梨糖醇酯。专利技术背景美国专利No.4,734,416和5,006,528公开了阿立哌唑7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮作为在精神分裂症、双相障碍、抑郁症和其它CNS疾病的治疗中有用的非典型抗精神病药物。阿立哌唑具有以下化学结构：阿立哌唑以商品名出售。它充当多巴胺D2部分激动剂、血清素5-HT1A受体激动剂并且是血清素5-HT2A受体的拮抗剂。目前以(阿立哌唑)片、Abilify(阿立哌唑)口腔崩解片以及(阿立哌唑)口服液以每日一次的给药方案进行口服施用。在一个实施方案中，用于肌肉内使用的注射剂是用于治疗与精神分裂症和双相障碍有关的激动的速效液产品。已报告了对精神病药物每日一次的给药方案较差的和可变的患者依从性。已做出努力来提供可增加患者依从性的药物剂型，并且从而降低精神分裂症治疗中的复发率。美国专利No.7,807,680和美国公开号2005/0032811描述了长效阿立哌唑无菌可注射制剂。对阿立哌唑游离碱注射剂的研究显示延长的药代动力学曲线，但还报告了IM注射和SC注射之后不可接受的(中度至重度)组织刺激事件。美国专利No.7,115,587公开了一种可注射的制剂，与含有未络合的阿立哌唑的可注射的混悬液相比，所述可注射的制剂将与取代的β-环糊精络合的阿立哌唑溶液以减少的刺激递送至肌肉部位。用于肌肉内使用的注射剂是由9.75mg/1.3ml阿立哌唑和150mg/ml磺丁基醚β-环糊精组成的单次剂量、即用的小瓶。已报告了由于载药量和在中性pH下阿立哌唑在β-环糊精中较差的溶解性而产生的配制挑战。奥氮平(1,2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮平)是作为销售的第二代抗精神病药物。它对诸如精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁以及图雷特氏综合症的病症的治疗有用。该活性药物成分充当5-HT2血清素受体以及D1/D2多巴胺受体的拮抗剂，同时还展示出抗胆碱和抗毒蕈碱的特性。奥氮平属于苯二氮平家族且具有以下结构：这种化合物公开在(例如)美国专利No.5,229,382和6,169,084中。含有水不溶性盐的奥氮平双羟萘酸一水合物的缓释肌肉内注射产品被批准用于精神分裂症。如同阿立哌唑，当注射到受试者内时奥氮平可导致不良的部位反应。专利技术概述存在对改进的阿立哌唑、奥氮平、其前药以及其它抗精神病剂的缓释使用的药物组合物的需要，从而改进患者依从性并优化活性剂的药理学特征。本文提供了包含以下的药物组合物：(a)水不溶性抗精神病剂和(b)羧酸脱水山梨糖醇酯，其中所述羧酸包含8至14个碳原子。在一个具体的实施方案中，所述脱水山梨糖醇酯是脱水山梨糖醇月桂酸酯(SML)。在一个实施方案中，所述组合物可以是水性的、絮凝的、可注射的混悬液的形式。所述组合物可包含附加的组分，如羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，其中所述羧酸包含8至14个碳原子(例如，聚山梨醇酯20)。所述药物组合物可以是可注射的。这些药物组合物可采取各种各样的形式。这类形式包括但不限于完全分散的和絮凝的体系。如下所述，本文所描述的药物组合物具有许多优势。例如，所述组合物可由使用者容易地再悬浮，例如通过在施用前的短时间内进行手摇。在另一个实施例中，所述药物组合物(例如絮凝的体系)可用于以缓释配方来改进抗精神病药物的局部组织反应。通过减轻与这些药物的注射有关的不利结果，药物依从性将极大地改善。可用在本文所描述的药物组合物中的水不溶性抗精神病剂包括阿立哌唑和其前药，以及奥氮平和其前药。阿立哌唑的具体前药包括式(I)或式(II)的化合物，例如式(I')的化合物，例如化合物A-4和A-7：奥氮平的具体前药包括式(III)或式(IV)的化合物：在另一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：(a)水不溶性抗精神病剂；(b)羧酸脱水山梨糖醇酯，其中所述羧酸包含8至14个碳原子；(c)羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，其中所述羧酸包含8至14个碳原子；以及(d)水性媒介物；其中所述组合物形成水性的、絮凝的、可注射的混悬液。包含组分(a)至(d)的所述组合物可具有处于变化比率的组分。例如，在包含组分(a)至(d)的所述组合物的一个实施方案中，所述组合物以产生包含组分(a)的絮凝物的比率包含组分(b)和组分(c)，其中所述絮凝物沉降至预先确定的沉积床高度，以使得组分(a)、组分(b)以及组分(c)可再悬浮用于注射。在一个实施方案中，所述床高度包括在24小时的静置后与非絮凝的组合物相比沉积高度的至少20％至80％的增加，并且在另一个实施方案中，组分(a)、组分(b)以及组分(c)可在1至60秒的手摇内再悬浮用于注射。在另一个实施方案中，组分(b)与组分(c)的比率是使得所述组合物可使用20至25规格的针头进行注射。在一个具体的实施方案中，组分(b)与组分(c)的比率是按重量计约5比2。当组分(b)是脱水山梨糖醇月桂酸酯时，所述组合物可包含约0.2至1重量百分数、约0.4至0.7重量百分数或约0.5重量百分数的脱水山梨糖醇月桂酸酯。当组分(c)是聚山梨醇酯20时，所述组合物可包含约0.05至0.8重量百分数的聚山梨醇酯20、约0.1至0.3重量百分数的聚山梨醇酯20或约0.2重量百分数的聚山梨醇酯20。在一个实施方案中，药物组合物的絮凝物具有以下尺寸：Dv[10]：2μm至10μm，Dv[50]：10μm至30μm，以及Dv[90]：小于80μm(例如，约65μm)。在另一个实施方案中，所述絮凝物是Dv[10]：1μm至10μm，Dv[50]：5μm至30μm，以及Dv[90]：小于65μm。所述组合物可具有在药物组合物中可变量的抗精神病剂。例如，所述组合物可包含15至35重量百分数(例如20至30重量百分数、20至26重量百分数)的阿立哌唑，或奥氮平，或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物(鲁拉西酮)。在另一个方面，本文提供了一种水性可注射混悬液，其包含：(a)阿立哌唑，或奥氮平，或式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中组分(a)处于约15％至35％的重量比；(b)处于约0.2％至1％重量比的脱水山梨糖醇月桂酸酯；(c)处于约0.05％至0.8％重量比的聚山梨醇酯20；以及(d)水性载体。在水性可注射混悬液的一个实施方案中，所述组分如下：(a)处于约20％至26％重量比的阿立哌唑，或奥氮平，或式I、式II本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：(a)水不溶性抗精神病剂；(b)羧酸脱水山梨糖醇酯，其中所述羧酸包含4至20个碳原子；(c)羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，其中所述羧酸包含8至14个碳原子；以及(d)水性媒介物；其中所述组合物形成水性的、絮凝的、可注射的混悬液。

【技术特征摘要】
2011.03.18 US 61/454,0081.一种药物组合物，其包含：(a)水不溶性抗精神病剂；(b)羧酸脱水山梨糖醇酯，其中所述羧酸包含4至20个碳原子；(c)羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，其中所述羧酸包含8至14个碳原子；以及(d)水性媒介物；其中所述组合物形成水性的、絮凝的、可注射的混悬液。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述水不溶性抗精神病剂是阿立哌唑、式I的化合物、或式II的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中Ra不存在，且Rb是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1；或Rb不存在，且Ra是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1；Rc是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1；其中每个R1独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的脂肪族，以及取代或未取代的芳基；并且其中每个R2独立地选自由以下组成的组：取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；其中是药学上可接受的抗衡离子；并且其中表示单键或双键。3.如以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述水不溶性抗精神病剂是化合物A-4或化合物A-7：4.如以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗精神病剂是奥氮平、式III的化合物、或式IV的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中R3是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1；R4是-CH2OC(O)R1、-CH2OC(O)OR1、-CH2OC(O)N(R1)2或-C(O)R1；其中每个R1独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的脂肪族，以及取代或未取代的芳基；并且其中是药学上可接受的抗衡离子。5.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物以产生包含组分(a)的絮凝物的比率包含组分(b)和组分(c)，其中所述絮凝物沉降至比预先确定的沉积床高度更高，以使得组分(a)、组分(b)以及组分(c)可再悬浮用于注射。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述床高度包括在24小时的静置后与非絮凝的组合物相比沉积高度的至少20％至80％的增加。7.如权利要求5所述的组合物，其中组分(a)、组分(b)以及组分(c)可在1至60秒的手摇内再悬浮用于注射。8.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中组分(b)与组分(c)的比率是使得所述组合物可使用20至25规格的针头进行注射。9.如权利要求5所述的组合物，其中组分(a)、组分(b)以及组分(c)形成具有以下尺寸的絮凝物：Dv[10]：2μm至10μm，Dv[50]：10μm至30μm，以及Dv[90]：小于65μmM。10.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中组分(b)与组分(c)的比率是按重量计约5比2。11.如以上权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脱水山梨糖醇酯(b)是脱水山梨糖醇月桂酸酯。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物(c)是聚山梨醇酯20。13.如权利要求11所述的组合物，其包含约0.2至1重量百分数的脱水山梨糖醇月桂酸酯。14.如权利要求11所述的组合物，其包含约0.4至0.7...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·B·希基，J·M·佩里，D·R·戴弗，J·F·瑞梅纳，J·万迪弗，
申请(专利权)人：奥克梅斯制药爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE