用于癌症免疫治疗的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于使用IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症免疫治疗的组合物和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年6月11日提交的美国临时申请No.62/860,182、2019年11月7日提交的62/932,160和2019年10月22日提交的62/924,356的权益。前述申请的整体教导在此引入作为参考。

技术介绍

[0003]白介素
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2(IL
‑
2)是诱导抗原活化T细胞的增殖并刺激自然杀伤(NK)细胞的细胞因子。IL
‑
2的生物活性通过跨越细胞膜的三个多肽亚基的多亚基IL
‑
2受体复合物(IL
‑
2R)介导：p55(IL
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2Rα，α亚基，人类中也称为CD25)、p75(IL
‑
2R13，β亚基，人类中也称为CD122)和p64(IL
‑
2Rγ、γ亚基，人类中也称为CD132)。T细胞对IL
‑
2的反应取决于多种因素，包括：(1)IL
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2的浓度；(2)细胞表面上IL
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2R分子的数量；和(3)由IL
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2占据的IL
‑
2R的数量(即，IL
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2和IL
‑
2R之间的结合相互作用的亲和力)。IL
‑
2:IL
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2R复合物在配体结合后内化，并且不同组分经历差异分类。IL
‑
2Rα再循环至细胞表面，而与IL
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2:IL
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2Rβγ复合物相关的IL
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2被引导至溶酶体并被降解。
[0004]在癌症患者中全身施用IL
‑
2的效果很差。虽然15％至20％的患者对高剂量IL
‑
2有客观响应，但大多数没有，并且许多患者遭受严重且危及生命的副作用。阿地白介素(Aldesleukin，重组人IL
‑
2(rhIL
‑
2)，也称为Proleukin)被批准并用于转移性黑素瘤和RCC的治疗。
[0005]在目前使用的疗法中，rhIL
‑
2是在患者亚群(黑素瘤中达12％和在RCC中达7％)中引起完全且持久的反应的少数治疗方案之一。需要高剂量的rhIL
‑
2来刺激表达中等亲和力IL
‑
2受体的细胞，包括记忆CD8
+
T细胞和自然杀伤(NK)细胞，它们是介导抗癌免疫应反的主要细胞类型。
[0006]已经假设限制rhIL
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2的治疗功效的影响因素是它优先激活并诱导免疫抑制性CD4
+
T
reg
的扩增，这可以抵消抗癌免疫反应。这种优先激活是通过IL
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2与T
reg
上表达的高亲和力IL
‑
2受体的结合。此外，假设rhIL
‑
2与血管和肺内皮细胞上表达的高亲和力IL
‑
2R之间的直接相互作用通过毛细血管渗漏综合征导致rhIL
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2介导的毒性。尽管使用rhIL
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2的免疫疗法的耐受性差，但它仍然是在患者亚群中引起完全且持久的反应的少数转移性黑素瘤和RCC治疗方案之一。因此，需要新的IL
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2疗法以更有效地对抗各种癌症。

技术实现思路

[0007]与例如高剂量rhIL
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2疗法(例如阿地白介素)相比，根据本专利技术的组合物、方法和治疗方案为使用IL
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2的免疫疗法治疗癌症提供了许多优点。已经发现，当以约6μg/kg/天至约70μg/kg/天，优选以约6μg/kg/天至约15μg/kg/天的剂量，或以基于例如平均60
‑
70kg的成年人的相应固定每日剂量(例如0.4mg/天至约1
‑
4mg)或基于儿童例如约12kg至50kg或更重的儿童的相应固定每日剂量施用时，SEQ ID NO:1的融合蛋白的施用在患者中提供循环NK细胞和CD8+细胞的剂量依赖性增加，而不存在循环T调节(Treg)细胞的剂量依赖性增加。
优选地，相比于接受例如高剂量重组人IL
‑
2(rhIL
‑
2)治疗的患者中相对于循环T调节(Treg)的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加，根据本专利技术的方法施用SEQ ID NO:1的融合蛋白的患者中相对于循环T调节(Treg)的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加更多。还发现以相当于或高于高剂量IL
‑
2的那些剂量的剂量施用SEQ ID NO:1的融合蛋白不伴有经常伴随高剂量rhIL
‑
2的施用的毒性和副作用，例如毛细血管渗漏综合征(CLS)。
[0008]优选地，本专利技术提供治疗患者癌症的方法，其包括向患者施用至少约6μg/kg/天至约15μg/kg/天的剂量，或基于例如60
‑
70kg成人的相应固定剂量(例如约0.4mg/天至约1.0mg/天)，或基于儿童(例如约12kg至约50kg的儿童)的相应固定剂量。优选地，以μg/kg/天计的SEQ ID NO:1的融合蛋白的剂量为以下剂量：约6μg/kg/天、8μg/kg/天、10μg/kg/天、12μg/kg/天、14μg/kg/天或15μg/kg/天，或基于例如60
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70kg的成人或基于儿童(例如约12kg至50kg或更重的儿童)的相应固定剂量。优选地，SEQ ID NO:1的融合蛋白的施用导致患者中循环NK细胞和CD8+细胞的剂量依赖性增加，而不存在T调节(Treg)细胞的剂量依赖性增加。优选地，循环NK细胞和CD8+细胞的增加高于在向患者施用SEQ ID NO:1的融合蛋白之前的基线的至少2倍。优选地，相对于循环Treg细胞的增加，循环NK细胞和CD8+细胞的增加更多。优选地，相比于接受高剂量rhIL
‑
2治疗的患者中相对于循环Treg细胞的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加，相对于循环Treg细胞的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加更多。
[0009]优选地，相比于接受高剂量重组人IL
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2(rhIL
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2)治疗的患者，该患者具有改善的安全性特性。优选地，患者具有较低的毛细血管渗漏综合征或细胞因子释放综合征的风险。优选地，导致患者中循环NK细胞和CD8+细胞的剂量依赖性增加，而不存在循环T调节(Treg)细胞的剂量依赖性增加。优选地，相比于接受高剂量重组人IL
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2(rhIL
‑
2)治疗的患者中相对于循环T调节(Treg)的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加，相对于循环T调节(Treg)的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加更多，并且患者具有较低的毛细血管渗漏综合征的风险。优选地，SEQ ID NO:1的融合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患者癌症的方法，其包括向所述患者施用至少约6μg/kg/天至约15μg/kg/天的剂量的SEQ ID NO:1的融合蛋白。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为6μg/kg/天、8μg/kg/天、10μg/kg/天、12μg/kg/天、14μg/kg/天或15μg/kg/天。3.根据权利要求1所述的方法，其中施用导致患者中循环NK细胞和CD8+细胞的剂量依赖性增加，而不存在T调节(Treg)细胞的剂量依赖性增加。4.根据权利要求3所述的方法，其中循环NK细胞和CD8+细胞的所述增加是高于基线至少2倍。5.根据权利要求3所述的方法，其中相对于循环Treg细胞的所述增加，循环NK细胞和CD8+细胞的所述增加更多。6.根据权利要求3所述的方法，其中与接受高剂量rhIL
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2治疗的患者中相对于循环Treg细胞的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加相比，相对于循环Treg细胞的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加更多。7.根据权利要求1所述的方法，其中相比于接受高剂量重组人IL
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2(rhIL
‑
2)治疗的患者，所述患者具有改善的安全性特性。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述患者具有较低的毛细血管渗漏综合征或细胞因子释放综合征的风险。9.根据权利要求1所述的方法，其导致患者中循环NK细胞和CD8+细胞的剂量依赖性增加而不存在循环T调节(Treg)细胞的剂量依赖性增加，并且其中与接受高剂量重组人IL
‑
2(rhIL
‑
2)治疗的患者中相对于循环Treg增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加相比，相对于循环Treg的所述增加的循环NK细胞和CD8+细胞的所述增加更多，并且其中所述患者具有较低的毛细血管渗漏综合征的风险。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量是通过静脉内(I.V.)注射或输液施用。11.根据权利要求1所述的方法，其中所治疗的所述癌症是实体肿瘤。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述实体肿瘤是癌、肉瘤或淋巴瘤。13.根据权利要求12所述的方法，其中所治疗的所述癌症是肾细胞癌(RCC)、黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠和直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、甲状腺癌、食道癌、口腔癌、间皮瘤和非黑素瘤皮肤癌。14.根据权利要求1所述的方法，其中所治疗的所述癌症是血液癌。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述血液癌是白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述SEQ ID NO:1的融合蛋白以每天至少约6μg/kg至约15μg/kg的剂量通过静脉内注射或输液施用，每天施用一次，持续约1天至约5天。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述融合蛋白每天施用一次，至少连续约2天。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述融合蛋白每天施用一次，至少连续约3天。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述融合蛋白每天施用一次，至少连续约4天。20.根据权利要求16所述的方法，其中所述SEQ ID NO:1的融合蛋白每天施用一次，至少连续约5天。21.根据权利要求16所述的方法，其中所述SEQ ID NO:1的融合蛋白在非连续日每天施
用一次，总共不超过约5个非连续的施用日。22.根据权利要求16所述的方法，其中所述融合蛋白施用后有至少连续约9天的休息期。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述休息期为至少连续约16天。24.根据权利要求1所述的方法，其中所述SEQ ID NO:1的融合蛋白施用至少两个疗程，第一疗程包括以每天至少约6μg/kg至约15μg/kg的剂量通过静脉内注射或输液施用连续或非连续的约1至约5天的时间，随后是至少连续约9天的休息期，随后是第二疗程，其包括以每天至少约6μg/kg至约15μg/kg的剂量通过静脉内注射或输液施用所述SEQ ID NO:1的融合蛋白连续或非连续的至少约1至至少约5天的时间，随后是至少连续约9天的休息期。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述第一疗程和所述第二疗程的所述SEQ ID NO:1的融合蛋白的施用是在至少约9天的休息期之前连续5天或非连续5天的时间。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述休息期为至少约16天。27.根据权利要求25所述的方法，其中所述第一疗程的所述休息期为连续约9天，并且其中所述第二疗程的所述休息期为连续约16天或更多天。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述第二疗程在所述第一疗程完成后至少约24小时或更长时间开始。29.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括在所述第二疗程后的第三疗程。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第三疗程在所述第二疗程完成后的约24小时或更长时间内开始。31.根据权利要求29所述的方法，其进一步包括在所述第三疗程后的第四疗程。32.根据权利要求29所述的方法，其中所述第四疗程在所述第三疗程完成后约24小时或更长时间开始。33.根据权利要求32所述的方法，其中后续疗程在前一疗程完成后约24小时或更长时间开始，直到所述癌症被治疗或直到所述患者不再受益于所述治疗。34.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述患者共同施用治疗有效量的治疗剂。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述治疗剂是PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、细胞毒性剂或化疗剂。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述治疗剂是免疫检查点抑制剂。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂抑制PD
‑
1和PD
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L1的相互作用。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是派姆单抗。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述SEQ ID NO:1的融合蛋白施用至少两个疗程，第一疗程包括以每天至少约6μg/kg至约15μg/kg的剂量通过静脉内注射或输液施用，每天一次，持续1至5天，随后是至少连续约16天的休息期，随后是第二疗程，其包括以每天至少约6μg/kg至约15μg/kg的剂量通过静脉内注射或输液施用连续1至5天的时间，随后是至少连续约16天的休息期，并且其中在所述第一疗程和所述第二疗程期间1至5天的施用中共同施用派姆单抗一次。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述融合蛋白每天施用一次，至少连续约2天。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述融合蛋白每天施用一次，至少连续约3天。42.根据权利要求38所述的方法，其中所述融合蛋白每天施用一次，至少连续约4天。43.根据权利要求39所述的方法，其中所述SEQ ID NO:1的融合蛋白每天施用一次，至少连续约5天。44.根据权利要求39所述的方法，其中所述SEQ ID NO:1的融合蛋白在非连续日每天施用一次，总共不超过约5个非连续的施用日。45.根据权利要求39所述的方法，其中所述第二疗程在所述第一疗程完成后至少约24小时或更长时间开始。46.根据权利要求39所述的方法，其进一步包括在所述第二疗程后的第三疗程。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述第三疗程在所述第二疗程完成后约24小时或更长时间内开始。48.根据权利要求47所述的方法，其进一步包括在所述第三疗程后的第四疗程。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述第四疗程在所述第三疗程完成后约24小时或更长时间开始。50.根据权利要求49所述的方法，其中后续疗程在前一疗程完成后约24小时或更长时间开始，且继续直到所述癌症被治疗或直到所述患者不再受益于所述治疗。51.根据权利要求39所述的方法，其中在所述SEQ ID NO:1的融合蛋白的施用之前、同时或之后共同施用派姆单抗。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述派姆单抗在与所述SEQ ID NO:1的融合蛋白不同的组合物中共同施用。53.根据权利要求38所述的方法，其中派姆单抗以200mg的量通过I.V.注射或输液共同施用。54.根据权利要求53所述的方法，其中派姆单抗在所述第一疗程期间所述SEQ ID NO:1的融合蛋白的施用的第一天施用。55.根据权利要求54所述的方法，其中派姆单抗在所述第二疗程期间所述SEQ ID NO:1的融合蛋白的施用的第一天施用。56.根据权利要求50所述的方法，其中派姆单抗在后续疗程期间所述SEQ ID NO:1的融合蛋白的施用的第一天施用。57.根据权利要求34至56中任一项所述的方法，其导致患者中循环NK细胞和CD8+细胞的剂量依赖性增加，而不存在T调节(Treg)细胞的剂量依赖性增加。58.根据权利要求57所述的方法，其中循环NK细胞和CD8+细胞的所述剂量依赖性增加大于Treg细胞的非剂量依赖性增加。59.根据权利要求57所述的方法，其中相比于接受高剂量重组人IL
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2(rhIL
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2)治疗的患者，所述患者具有改善的安全性特性。60.根据权利要求59所述的方法，其中相比于接受高剂量重组人IL
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2(rhIL
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2)治疗的患者，所述患者具有较低的细胞因子释放综合征的风险。61.根据权利要求59所述的方法，其中相比于接受高剂量重组人IL
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2(rhIL
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2)治疗的患者，所述患者具有较低的毛细血管渗漏综合征的风险。62.一种治疗患者癌症的方法，其包括向所述患者以每天至少约6μg/kg至约15μg/kg的
剂量施用SEQ ID NO:1的融合蛋白，其中所述施用导致患者中循环NK细胞和CD8+细胞的剂量依赖性增加，而不存在T调节(Treg)细胞的剂量依赖性增加。63.根据权利要求62所述的方法，其中循环NK细胞和CD8+细胞的所述增加高于向所述患者施用所述SEQ ID NO:1的融合蛋白之前的基线的至少2倍。64.根据权利要求62所述的方法，其中与接受高剂量rhIL
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2治疗的患者中相对于循环Treg细胞的增加的循环NK细胞和CD8+细胞的增加相比，相对于循环Treg细胞的循环NK细胞和CD8+细胞的增加的增加更多。65.一种治疗患者...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：奥克梅斯制药爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：