用于制造结合高弹性模量和吸收性的水凝胶的方法技术

本发明专利技术提供了当在模拟胃液/水(1:8)及模拟肠液中膨胀时具有高弹性模量和高吸收能力的交联羧甲基纤维素。本发明专利技术还提供了制备所述交联羧甲基纤维素的方法、包含所述交联羧甲基纤维素的组合物及使用所述交联羧甲基纤维素例如治疗超重或肥胖或增强血糖控制的方法。

Method for manufacturing hydrogels incorporating high elastic modulus and absorbency

The present invention provides when in simulated gastric juice / water (1:8) and Simulation of cross-linked carboxymethyl cellulose with high elastic modulus and high absorption ability of intestinal fluid expansion. The invention also provides a method for the preparation of cross-linked carboxymethyl cellulose, comprising the composition and use of crosslinked carboxymethyl cellulose cross-linked carboxymethyl cellulose for the treatment of overweight or obesity or enhancement of glycemic control.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制造结合高弹性模量和吸收性的水凝胶的方法相关申请本申请要求2015年1月29日提交的美国临时申请号62/109,392的权益。以上申请的完整教导以引用的方式并入本文。专利技术背景聚合物水凝胶是能够吸收并保持大量水的交联亲水性聚合物。某些这些材料能够每克干燥聚合物吸收超过1千克的水。高分子链之间的交联形成一种网络，该网络保证了聚合物-液体系统的结构完整性并防止聚合物完全增溶，同时允许水相保留在分子网格内。具有极大持水能力的聚合物水凝胶称为超强吸收性聚合物水凝胶(SAP)。高的负荷下吸收性(absorbencyunderload，AUL)也是SAP的一个共同特点，而具有较低持水能力的聚合物水凝胶一般不展示此特点。除压力外，pH和其它环境条件也可以影响聚合物水凝胶，如SAP的持水能力。高吸收性聚合物水凝胶的应用包括在吸收性个人卫生产品领域中作为吸收芯(Masuda,F.,SuperabsorbentPolymers,Ed.JapanPolymerSociety,KyoritsuShuppann,(1987))，以及作为水和营养物进入干旱土壤中的控制释放装置。羧基烷基纤维素材料及其它羧基烷基多糖本领域中是已知的。羧基烷基纤维素材料可以通过用羧基烷基化剂(如氯代链烷酸，通常是一氯醋酸)及碱(如氢氧化钠)任选在醇存在下处理纤维素材料而形成。此类羧基烷基纤维素一般是水溶性的。已知使此类水溶性羧基烷基纤维素不溶于水的各种方法。然而，这些方法依赖于一种不包括使用任何交联剂的稳定机制；该过程包括选择适当的温度范围和热处理时间以将水溶性纤维素衍生物转化成非水溶性形式。由此得到的稳定几乎主要由于物理效应而非化学效应。事实上，在某些pH值下，一般在约pH10及更高pH值下，纤维素衍生物又变成水溶性的。(Flory,J.P.PrinciplesofPolymerChemistry；CornellUniversity:Ithaca,NY,1953)。用于使羧基烷基纤维素材料不溶的其它方法包括在过量羧基烷基化反应物和羧基烷基化反应副产物存在下，热处理羧基烷基纤维素，以提供具有所希望的液体吸收和保持特性和特征的不溶于水的羧基烷基纤维素。在这些情况下，使用加速剂和催化剂促进稳定(即，持久交联)，以及交联度的不均匀分布，产生具有低膨胀能力的不溶性材料(AnbergenU.,W.Opperman,Polymer,31,1854(1990),Nijenhuis,K.te,AdvancesinPolymerScience,130,(1997))。纤维素类水凝胶可以经由物理或化学方式使纤维素水溶液稳定来获得。已经将另外的天然和/或合成聚合物与纤维素组合，获得了具有特殊特性的复合水凝胶[Chen,H.；Fan,M.NovelthermallysensitivepH-dependentchitosan/carboxymethylcellulosehydrogels.J.Bioact.Compat.Polym.2008,23(1),38-48；Chang,C.；Lue,A.；Zhang,L.Effectsofcross-linkingmethodsonstructureandpropertiesofcellulose/PVAhydrogels.Macromol.Chem.Phys.,2008,209(12),1266-1273](A.Sannino,M.Madaghiele,F.Conversano,A.Maffezzoli,P.A.Netti,L.Ambrosio及L.Nicolais,“Cellulosederivative-hyaluronicacidbasedmicroporoushydrogelcrosslinkedthroughdivinylsulfone(DVS)tomodulateequilibriumsorptioncapacityandnetworkstability”,Biomacromolecules,第5卷,第1期(2004)92-96)。热可逆物理凝胶通常是由甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素的水溶液(浓度以重量计是1-10％)制备[Sarkar,N.Thermalgelationpropertiesofmethylandhydroxypropylmethylcellulose.J.Appl.Polym.Sci.,1979,24(4),1073-1087]。胶凝机制涉及具有甲氧基的大分子间的疏水性缔合。在低温下，溶液中的聚合物链发生水合并且彼此简单地缠结。随着温度升高，大分子逐渐失去其水合物中的水，直到发生聚合物-聚合物疏水性缔合，由此形成水凝胶网络。溶胶-凝胶转变温度取决于纤维素醚的取代度以及盐的添加。较高的纤维素衍生物取代度使其疏水性更强，由此降低发生疏水性缔合的转变温度。通过向聚合物溶液中添加盐可以获得类似效果，因为盐通过恢复其自身周围水分子的存在而降低大分子的水合程度。可以适当地调整取代度和盐浓度以获得在37℃下胶凝的特定配制物并由此可能用于生物医学应用[Tate,M.C.；Shear,D.A.；Hoffman,S.W.；Stein,D.G.；LaPlaca,M.C.Biocompatibilityofmethylcellulose-basedconstructsdesignedforintracerebralgelationfollowingexperimentaltraumaticbraininjury.Biomaterials,2001,22(10),1113-1123；Materials,2009,2,370；Chen,C.；Tsai,C.；Chen,W.；Mi,F.；Liang,H.；Chen,S.；Sung,H.Novellivingcellsheetharvestsystemcomposedofthermoreversiblemethylcellulosehydrogels.Biomacromolecules,2006e7(3),736-743；Stabenfeldt,S.E.；Garcia,A.J.；LaPlaca,M.C.Thermoreversiblelaminin-functionalizedhydrogelforneuraltissueengineering.J.Biomed.Mater.Res.,A2006,77(4),718-725。]。不过，以物理方式交联的水凝胶是可逆的[TeNijenhuis,K.Onthenatureofcross-linksinthermoreversiblegels.Polym.Bull.,2007,58(1),27-42]，并因此可能在给定条件(例如机械负荷)下流动，并且可能以不可控方式降解。由于这些缺点，不推荐在体内使用基于甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的物理水凝胶。与显示流动特性的物理水凝胶相对，可以通过在纤维素链间诱导形成不可逆化学交联来制备稳定并且刚性的纤维素网络。可以使用化学试剂或物理处理(即，高能辐射、热交联)形成基于纤维素的稳定网络。交联度，定义为每单位体积聚合物网络中交联位点的数量，影响水凝胶的扩散、机械及降解特性，以及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种柠檬酸交联羧甲基纤维素，所述柠檬酸交联羧甲基纤维素是通过包括使羧甲基纤维素与柠檬酸交联的方法制造，其中所述交联羧甲基纤维素在25℃下以1％(wt/wt)水溶液形式具有大于6000cps的粘度并且具有小于8的多分散性指数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.29 US 62/109,3921.一种柠檬酸交联羧甲基纤维素，所述柠檬酸交联羧甲基纤维素是通过包括使羧甲基纤维素与柠檬酸交联的方法制造，其中所述交联羧甲基纤维素在25℃下以1％(wt/wt)水溶液形式具有大于6000cps的粘度并且具有小于8的多分散性指数。2.如权利要求1所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，所述柠檬酸交联羧甲基纤维素呈粒子形式，以质量计至少95％的所述粒子的大小范围是100μm至1000μm并且平均粒度在400至800μm范围内并且(ii)具有10％或更少(wt/wt)的干燥失重。3.一种柠檬酸交联羧甲基纤维素，其特征在于：当测定所述柠檬酸交联羧甲基纤维素的样品时，(a)G’是约1200至约2000Pa且介质摄取率是至少约90；(b)G’是约1400至约2500Pa且介质摄取率是约80至89；(c)G’是约1600至约3000Pa且介质摄取率是约70至79；(d)G’是约1900至约3500Pa且介质摄取率是约60至69；(e)G’是约2200至约4000Pa且介质摄取率是约50至59；(f)G’是约2600至约5000Pa且介质摄取率是约40至49；所述柠檬酸交联羧甲基纤维素(i)呈粒子形式，以质量计至少95％的所述粒子的大小范围是100μm至1000μm且平均粒度在400至800μm范围内并且(ii)具有10％或更少(wt/wt)的干燥失重。4.如权利要求2或权利要求3所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，其振实密度是约0.5g/mL至约0.9g/mL。5.如权利要求4所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，其振实密度是约0.65g/mL至约0.75g/mL。6.如权利要求2所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，所述柠檬酸交联羧甲基纤维素是通过包括使羧甲基纤维素与柠檬酸交联的方法制造，其中所述交联羧甲基纤维素在25℃下以1％(wt/wt)水溶液形式具有大于6000cps的粘度并且具有小于8的多分散性指数。7.如权利要求4所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，其中所述粘度是7800至11000cps并且所述多分散性指数是约4至约7。8.如权利要求1或6所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，其中所述粘度是7800至11000cps并且所述多分散性指数是约5至约7。9.如权利要求1至8中任一项所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，其中所述羧甲基纤维素具有约0.65至约0.95的取代度。10.如权利要求1至9中任一项所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，其中所述羧甲基纤维素与相对于所述羧甲基纤维素的重量0.05％至0.5％的柠檬酸交联。11.如权利要求1及3至10中任一项所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，所述柠檬酸交联羧甲基纤维素呈粒子形式，其中以质量计至少80％的所述粒子的大小范围是100μm至1000μm并且所述粒子的平均粒度在400至800μm范围内。12.如权利要求1至11中任一项所述的柠檬酸交联羧甲基纤维素，所述柠檬酸交联羧甲基纤维素具有约10％或更少的干燥失重。13.一种制造柠檬酸交联羧甲基纤维素的方法，包括以下步骤：(a)制备在25℃下以1％(wt/wt)水溶液形式具有至少6000cps的粘度的羧甲基纤维素水溶液，其中所述羧甲基纤维素的浓度相对于水以重量计是至少1％，并且相对于所述多糖衍生物的重量，柠檬酸的量以重量计小于0.5％；(b)搅动所述溶液；(c)干燥所述溶液以形成羧甲基纤维素/柠檬酸复合物；(d)粉碎所述复合物以产生复合物粒子；(e)在至少约80℃的温度下加热所述复合物粒子，由此使所述羧甲基纤维素与所述柠檬酸交联并形成所述交联羧甲基纤维素。14.如权利要求13所述的方法，其中所述羧甲基纤维素具有小于8的多分散性指数。15.如权利要求14所述的方法，其中步骤(a)中所述羧甲基纤维素的浓度相对于水以重量计是约4％至约8％，并且步骤(a)中所述柠檬酸浓度相对于所述羧甲基纤维素的重量以重量计是约0.15％至约0.3％。16.如权利要求15所述的方法，其中步骤(a)中所述羧甲基纤维素的浓度相对于水以重量计是约6％，并且步骤(a)中所述柠檬酸浓度相对于所述羧甲基纤维素的重量以重量计是约0.2％。17.如权利要求16所述的方法，另外包括以下步骤：(f)用水洗涤步骤(e)的所述交联羧甲基纤维素；及(g)干燥所述经过洗涤的交联羧甲基纤维素。18.如权利要求15所述的方法，另外包括以下步骤：(h)粉碎步骤(g)的所述交联羧甲基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·圣尼诺，C·德米特里，Y·佐哈尔，E·S·罗恩，B·J·汉德，C·萨坡纳洛，
申请(专利权)人：吉莱斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US