一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的合成方法，包括合成L‑苹果酸二甲酯、合成手性1,2,4‑丁三醇粗品以及合成(S)‑3‑羟基四氢呋喃等步骤。该合成方法采用价格低廉的L‑苹果酸为原料，在甲醇促进下硼氢化钠还原L‑苹果酸二甲酯，反应体系要求低；加热在淬灭过程中剩余的磷酸催化手性丁三醇关环生成(S)‑3‑羟基四氢呋喃，并从体系中通过蒸馏进行产物的分离和纯化，经济环保，无需再次加入催化剂；反应温度低，产品在体系中停留时间短，大大降低了副反应的产生，提高了产品的收率和光学纯度。

A (S) synthesis method 3 hydroxy tetrahydrofuran

The present invention provides a method for synthesis of 3 (S) hydroxytetrahydrofuran, including the synthesis of L two malic acid methyl ester, synthesis of chiral 1,2,4 butyl alcohol three crude and synthesis (S) 3 hydroxytetrahydrofuran. The synthesis method of malic acid by L low prices for raw materials, in methanol promoted by sodium borohydride reduction L two malic acid methyl ester, low reaction system; heating in the quenching process of residual phosphoric acid catalyzed chiral butyl alcohol three Huan Shengcheng (S) 3 hydroxytetrahydrofuran, and from the system through separation and purification, distillation of the product of the economic environment, again without the addition of catalyst; reaction temperature is low, the product in the system of short residence time, greatly reduce the generation of secondary reaction, improves the yield and optical purity of products.

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-3-羟基四氢呋喃的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成
，具体涉及一种(S)-3-羟基四氢呋喃的合成方法。
技术介绍
(S)-3-羟基四氢呋喃用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者原料药阿法替尼的中间体。目前(S)-3-羟基四氢呋喃的生产方法中通常需要使用四氢铝锂这种对体系要求严格且价格比较昂贵的催化剂，同时体系反应温度较高，减压条件下产品在体系中停留时间较长，易产生副反应，使得产品后续的提纯操作相当困难，不利于生产效率的提高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种成本较低，且能有效提高产品收率和光学纯度的(S)-3-羟基四氢呋喃的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种(S)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：（1）合成L-苹果酸二甲酯：将L-苹果酸和甲醇搅拌混合，再加入浓硫酸，油浴70-80℃，回流下反应2-2.5h，然后加入碳酸钠调节pH至8-9，减压脱去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出L-苹果酸二甲酯；（2）合成手性1,2,4-丁三醇粗品：将四氢呋喃与硼氢化钠搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）合成L‑苹果酸二甲酯：将L‑苹果酸和甲醇搅拌混合，再加入浓硫酸，油浴70‑80℃，回流下反应2‑2.5h，然后加入碳酸钠调节pH至8‑9，减压脱去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出L‑苹果酸二甲酯；（2）合成手性1,2,4‑丁三醇粗品：将四氢呋喃与硼氢化钠搅拌混合，滴加L‑苹果酸二甲酯，油浴升温回流，回流下滴加甲醇，回流搅拌2‑2.5h，降至室温，得混合液，然后将混合液倒入无水乙醇中，滴加磷酸，室温搅拌25‑35min，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，合并有机相，减压脱去溶剂，得到手性1,2,4‑丁三...

【技术特征摘要】
1.一种(S)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）合成L-苹果酸二甲酯：将L-苹果酸和甲醇搅拌混合，再加入浓硫酸，油浴70-80℃，回流下反应2-2.5h，然后加入碳酸钠调节pH至8-9，减压脱去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出L-苹果酸二甲酯；（2）合成手性1,2,4-丁三醇粗品：将四氢呋喃与硼氢化钠搅拌混合，滴加L-苹果酸二甲酯，油浴升温回流，回流下滴加甲醇，回流搅拌2-2.5h，降至室温，得混合液，然后将混合液倒入无水乙醇中，滴加磷酸，室温搅拌25-35min，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，合并有机相，减压脱去溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷亮，吴加朋，周广，徐本全，
申请(专利权)人：海门华祥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32