生物可吸收性镁复合材料制造技术

本发明专利技术涉及生物复合材料，其包括聚合物基质和镁填料，镁填料例如水溶性镁盐。在所述生物复合材料中最小化并且优选避免使用元素镁或镁合金。所述镁生物复合材料可以用作骨植入物。

Bioabsorbable magnesium composite

The present invention relates to a biological composite material comprising a polymer matrix and a magnesium filler, a magnesium filler, such as a water-soluble magnesium salt. In the biological composite, it is minimized and preferred to avoid the use of elemental magnesium or magnesium alloys. The magnesium bio composite can be used as a bone implant.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物可吸收性镁复合材料相关申请的交叉引用本申请要求于2014年11月14日提交的新加坡专利申请号10201407605R的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术通常涉及生物复合材料，特别涉及镁生物复合材料。更具体地，在生物复合材料中最小化并且优选地避免使用元素镁或镁合金。镁生物复合材料可用于骨科(orthopaedic)领域。
技术介绍
镁(Mg)是人体必需的微量元素，并且已经被证明在调节生物功能中起重要作用，包括骨稳态生物功能。目前，镁已经作为膳食补充剂进行施用，通过口服来调节骨量并维持骨健康。由于镁对骨矿化很重要，许多患有骨量贫乏的患者和那些易患关节炎的患者已经服用富含镁的膳食。此外，医疗人员使用Mg来改善钙(Ca)的摄取，特别是在已经存在的外源性钙供应低效的情况中。在骨科植入物的情况中，最近的发展已经关注使用Mg涂覆的植入物来实现更好的宿主-植入物一体化。目前的系统在骨科植入物中以合金的形式使用镁。由于在其表面附近局部产生气体的潜在副作用，这些植入物在控制其体内降解方面面临着挑战。因此，仍然需要提供可替代的镁组合物来克服或至少减轻上述问题。
技术实现思路
本专利技术利用材料的低温粉碎来形成适于向受试者递送镁的生物材料或生物复合材料，以促进宿主组织的骨生长和修复、再生和/或增殖。特别地，本专利技术的生物复合材料包括聚合物基质和镁填料。聚合物基质可以以任何合适的生物相容性和/或可生物降解的聚合物(包括共聚物)来提供。镁填料可以以任何合适的可溶性镁盐来提供。本专利技术还提供了形成本专利技术的生物复合材料的方法。该方法包括低温处理生物相容性和/或可生物降解的聚合物(包括共聚物)和镁填料以形成粉末。该方法还包括处理粉末以形成生物复合材料的薄膜或三维支架。本专利技术还提供了促进宿主组织的骨生长和修复、再生和/或增殖的方法。该方法包括在需要宿主组织的骨生长和修复、再生和/或增殖的部位向受试者植入本生物复合材料。附图说明在附图中，相同的附图标记在不同的视图中通常指代相同的部分。附图不一定按比例绘制，而是通常重点说明各个实施例的原理。在下面的描述中，参考以下附图说明本专利技术的各个实施例。图1示出了根据实例1冷冻研磨的聚己内酯(PCL)/磷酸三钙粉末600倍和2500倍放大倍数的扫描电镜图像，表明实现了磷酸三钙(颗粒状，大约2μm)的均匀分布。图2示出了根据实例2在37℃磷酸盐缓冲溶液(PBS)中浸泡4小时后各种PCL/Mg膜的代表性扫描电镜(SEM)图像。100/0表示不加入Mg(0wt％)的PCL(100wt％)。随着Mg含量的增加(即95/5、85/15、80/20的PCL/Mg)，孔的大小和数量增加。以300倍的放大倍数拍摄图像，刻度尺表示50μm。图3示出了各种PCL/Mg膜4小时内的释放曲线。100/0(即纯PCL)没有显示出任何释放，而增加Mg含量导致释放增加以及更高的释放速率。图4示出了根据实例4在不存在Mg(无Mg)、正常血清(0.8mM)和高Mg(8mM)中培养的间充质干细胞(MSC)的碱性磷酸酶(ALP)活性和Ca沉积。结果表明，8mM组中ALP活性在第3天达到峰值，同时与无Mg和0.8mM组相比，显示出高9倍的活性。8mM组中Ca沉积在第7天明显更高。图5示出了根据实例4培养11天时MSC的骨钙素表达，与在初始高水平Mg以及缓慢降低至正常血清水平(0.8mM)中培养的MSC相比，表明长时间暴露于高水平Mg中维持成骨行为的能力。以4倍的放大倍数拍摄图像，刻度尺表示600μm。图6示出了根据实例5的各种PCL/Mg生物复合膜的质量损失曲线。100/0和95/5的PCL/Mg膜表现相似，在最初的72小时内显示出最小的质量损失(约5％)。另一方面，90/10和80/20的PCL/Mg膜显示出增加的质量损失，并且在相同时间内达到至少25％的质量损失。图7示出了根据实例6在猪的脂肪袋中植入PCL和PCL/Mg膜3个月的苏木精和伊红(H&E)染色。在围绕PCL膜的组织结构中观察到深染色的细胞核，表示发生了炎症，而在PCL/Mg膜中观察到最小的炎症迹象。图8示出了根据实例73D支架的孔隙率逐渐增加的示意图和原型，以及可用作包封以引导骨组织再生的生物活性薄膜。图9示出了根据实例8人胎儿间充质干细胞(hfMSC)分化为以下三个谱系：脂肪、软骨和成骨细胞系。图10示出了根据实例8由氯化镁(MgCl2)和硫酸镁(MgSO4)两者实现的hfMSC增殖和分化的结果。使用NaCl作为对照以证明Cl-不影响增殖和分化。图11示出了各种Mg水平对hfMSC增殖的影响。在(A)增殖和(B)成骨培养基中，将无Mg和8mM组中的hfMSC增殖与基础水平(0.8mM)进行比较和归一化。在增殖和成骨培养基中，Mg缺乏(starvation)特别大程度地抑制细胞生长(p<0.001)。另一方面，8mM的Mg支持细胞增殖(p<0.001)。相关的活/死(FDA/PI)成像可视化证实了结果，较高的Mg表明更高的hfMSC增殖。图12示出了根据实例8Mg对成骨分化的影响。在长时间暴露于高水平Mg(8mM)中培养的hfMSC显示出较低水平的骨粘连蛋白(ON)、I型胶原(coll-I)和转化生长因子-β(TGF-β)表达(图12)。4天后切换到无镁条件下，与0.8mM相比，hfMSC表现出更高的成骨分化潜力。图13示出了使用免疫细胞化学染色测定骨钙素(OC)蛋白表达。由结果看，在暴露于Mg浓度降低的组中，OC表达清楚地表现出来，而长时间暴露于Mg中导致抑制了hfMSC的OC表达。具体实施方式参考附图进行以下详细描述，附图以说明的方式示出了可以实践本专利技术的具体细节和实施例。对这些实施例进行了详细描述，以使本领域的技术人员能够实践本专利技术。在不脱离本专利技术范围的情况下，可以使用其它实施例并进行改变。各个实施例并不相互排斥，因为一些实施例可以与一个或多个其他实施例组合以形成新的实施例。本专利技术公开了一种通过无溶剂和无加热技术制造生物复合材料的方法，该生物复合材料包括聚合物基质和镁填料。换句话说，形成技术不涉及溶剂。形成技术还不涉及加热步骤。聚合物基质优选充分研究的生物材料，其被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床。在一个实例中，聚己内酯(PCL)已被用作长期的药物递送器械，并已被用作组织工程骨和软骨的支架，并且最近用于骨修复。生物材料优选具有长的降解时间。其他合适的生物材料包括但不限于聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)族、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚酰胺酯(PEA)、聚(乳酸-共-己内酯)、聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(癸二酸-共-蓖麻油酸)及其组合。聚合物基质可以包括一种或多种生物材料。由于镁盐在维持正常细胞功能中的作用，更具体地说，它们在调节骨稳态中的作用，选择镁盐作为填料。最近的研究表明，成骨活性由Mg调节。在各个实施例中，将作为填料的可溶性镁盐引入聚合物基质中。合适的镁盐是溶于水环境或介质中的那些，包括但不限于氯化镁(MgCl2)、硫酸镁(MgSO4)或磷酸镁(Mg3(PO4)2)。重要的是，在生物复合材料中最小化并且优选地避免使用元本文档来自技高网...

【技术保护点】
生物复合材料，其包括聚合物基质和镁填料，其中所述镁填料包括可溶性镁盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.14 SG 10201407605R1.生物复合材料，其包括聚合物基质和镁填料，其中所述镁填料包括可溶性镁盐。2.根据权利要求1所述的生物复合材料，其中所述镁填料不包括镁合金或元素镁。3.根据权利要求1或2所述的生物复合材料，其中镁盐包括氯化镁(MgCl2)、硫酸镁(MgSO4)或磷酸镁(Mg3(PO4)2)。4.根据权利要求1-3中任一项所述的生物复合材料，其中基于生物复合材料的总重量，所述镁填料包含5-40wt％。5.根据权利要求4所述的生物复合材料，其中所述聚合物基质包括选自以下组的聚合物：聚己内酯(PCL)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)族、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚酯酰胺(PEA)、聚(乳酸-共-己内酯)、聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(癸二酸-共-蓖麻油酸)及其组合。6.用于形成包括聚合物基质和镁填料的生物复合材料的方法，其中所述镁填料包括可溶性镁盐，所述方法包括：将聚合物基质和镁填料混合；在冷冻研磨仪中处理所述聚合物基质和镁填料的混合物以获得细粉末，以及处理所述细粉末以形成薄膜或三维(3D)支架。7.根据权利要求6所述的方法，其中在冷冻研磨仪中处理所述聚合物基质和镁填料的混合物以获得细粉末包括：将预称重量的混合物以30:1球质比装载到冷冻管中，将冷冻管在液氮中冷却6-8分钟，并连续研磨20分钟的一个周期。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中通过在热压系统中的两个不锈钢板之间热压所述细粉末形成生物复合薄膜。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述细粉末在100℃下热压，施加压力一段时间，然后将压制的膜冷却至室温。10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述3D生物复合材料支架通过添加剂制造技术形成，或者使用模具并掺入50...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·张，J·林，S·K·M·庄，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG