进行性心力衰竭的预防制造技术

本公开涉及用于预防具有持续性左心室(LV)功能障碍的受试者中的进行性心力衰竭的方法。此类方法也可以用于治疗或预防具有近端左前降支(LAD)病变和持续性左心室功能障碍的受试者中的进行性心力衰竭。

Prevention of progressive heart failure

The present disclosure relates to methods for preventing progressive heart failure in subjects with persistent left ventricular (LV) dysfunction. Such methods can also be used to treat or prevent progressive heart failure in subjects with proximal left anterior descending (LAD) lesions and persistent left ventricular dysfunction.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】进行性心力衰竭的预防
本公开涉及用于预防具有持续性左心室(LV)功能障碍的受试者中的进行性心力衰竭的方法。此类方法也可以用于治疗或预防具有近端左前降支(LAD)病变和持续性左心室功能障碍的受试者中的进行性心力衰竭。
技术介绍
心肌梗死(MI)仍然是发达国家中的死亡率和发病率的主要原因之一。已经公布了美国医疗保险记录的最近更新，其评估了牵涉>65岁的患者中350,509例急性MI住院的数据，所述患者在其事件后活着出院(Schuster等人(2004)PhysiolHeartCircaPhysiol.,287(2):525-32)。在指数事件后的第一年内，25.9％的MI患者死亡，50.5％重新住院。在MI后的一个月中，死亡的可能性比普通医疗保险年龄人群中高21倍，并且住院的可能性高12倍。具有MI后的较大梗死和更多的梗死后LV功能障碍的患者处于经历中长期心脏事件和死亡的显著升高的风险。具体来说，在梗死后期具有前壁梗死、较大的梗死、和更多的LV功能障碍的受试者处于经历中长期心脏事件和死亡的显著升高的风险(Eitel等人(2010)JAmCollCardiol.,55:2470-9)。由于近端LAD阻塞引起的梗死继续是进行性LV扩张、重塑和有症状进行性心力衰竭的主要危险因素。在血管成形术后期，MI后的3年死亡率对于近端LAD病变仍然是最高的(10％相对于远端LAD的3％)(Elsman等人(2006)AmJCardiol.,97(8):1137-41)，并且这最可能是由于大40％的与这种解剖病变相关的梗死面积(Elsman等人(2006)AmJCardiol.,97(8):1137-41)。由于已经前瞻性显示了梗死大小>18.5％导致2年内心脏衰竭相关主要不良心脏事件(HF-MACE，定义为心力衰竭住院或死亡)的30％发生率(Wu等人(2008)Heart,94:730-736)，这表明具有近端LAD病变、低射血分数和大梗死的MI患者人群处于随后HF-MACE的最高风险。显然，本领域需要治疗或预防进行性心力衰竭。
技术实现思路
本公开基于良好响应干细胞疗法的心肌梗死(MI)受试者群体的预料不到的鉴定。在MI后不久对大量具有升高的肌钙蛋白或CK-MB(>4x正常上限(ULN))、区域性心脏壁异常和受抑制的全局左心室收缩功能(小于或等于45％且大于或等于20％)(如在MI的约24小时内进行的筛选心脏成像上确定)的MI受试者施用干细胞或安慰剂疗法。本专利技术人发现了全局左心室收缩功能在MI后约5天在大多数这些受试者中恢复到正常水平。施用干细胞疗法在这些受试者中相对于安慰剂疗法没有提供治疗改善。令人惊讶地，施用干细胞疗法在具有近端左前降支(LAD)动脉病变的受试者中相对于安慰剂疗法提供明显的治疗改善。这些结果指示了干细胞疗法可用于治疗或预防MI受试者的亚群，特别是具有近端LAD病变的MI受试者中的进行性心力衰竭。因而，在一个实例中，本公开提供了治疗或预防心肌梗死受试者中的进行性心力衰竭的方法，所述方法包括向受试者施用间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子，其中受试者具有近端左前降支(LAD)病变。在另一个实例中，方法包括以下步骤：i)选择具有近端左前降支(LAD)病变的受试者，并且ii)向受试者施用间充质谱系干细胞或前体细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。本专利技术人还鉴定良好响应干细胞疗法的具有近端LAD病变的受试者在MI后约5天也具有持续性低射血分数。这些结果指示本公开的方法也可以用于治疗或预防具有近端LAD病变和持续性低射血分数的受试者中的进行性心力衰竭。因而，在另一个实例中，本公开提供了治疗心肌梗死受试者中的进行性心力衰竭的方法，所述方法包括向受试者施用间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子，其中受试者具有近端左前降支(LAD)病变并且具有持续性左心室功能障碍。在一个实例中，受试者也具有大于70mL的升高的左心室收缩末期容积(LVESV)。在一个实例中，LVESV大于80mL、大于90mL、大于100mL、大于110mL或大于120mL。在另一个实例中，LVESV大于80mL/m2、大于90mL/m2、大于100mL/m2、大于110mL/m2、或大于120mL/m2。在一个实例中，受试者具有小于约55％的左心室射血分数(LVEF)。在另一个实例中，受试者具有小于约45％的LVEF。在另一个实例中，受试者具有小于约40％的LVEF。在一个实例中，通过心血管磁共振成像(cMR)测量LVEF。本专利技术人还已经鉴定MI后的施用时机也可以使受试者受益。因此，在一个实例中，在心肌梗死后约1-7天施用间充质谱系前体细胞或干细胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在一个实例中，在心肌梗死后约2-7天施用间充质谱系前体细胞或干细胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在另一个实例中，在心肌梗死后约3-5天施用间充质谱系前体细胞或干细胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。本专利技术人还已经基于相对于正常上限(ULM)的血清生物标志物的水平，表征了可以受益于本公开的方法的受试者群体。在一个实例中，受试者具有大于约2x正常上限的肌酸激酶-MB和/或肌钙蛋白。在另一个实例中，受试者具有大于约4x正常上限的肌酸激酶-MB和/或肌钙蛋白和/或肌红蛋白。本专利技术人还已经基于梗死大小，表征了可以受益于本公开的方法的受试者群体。在一个实例中，受试者具有约10-25％左心室的梗死大小。在另一个实例中，受试者具有大于约18.5％左心室的梗死大小。在一个实例中，通过cMR测量梗死大小。在另一个实例中，本公开的方法包括施用针对STRO-1+细胞富集的间充质谱系前体细胞或干细胞群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在另一个实例中，本公开的方法包括施用针对STRO-1亮细胞富集的间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在一个实例中，间充质谱系前体细胞或干细胞的群体表达组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)和/或所述后代细胞和/或可溶性因子衍生自表达TNAP的间充质谱系前体细胞或干细胞。在一个实例中，间充质谱系前体细胞或干细胞的群体以至少0.1μg/106个细胞的量表达血管生成素-1(Ang1)和/或所述后代细胞和/或可溶性因子衍生自以至少0.1μg/106个细胞的量表达Ang1的间充质谱系前体细胞或干细胞。在一个实例中，间充质谱系前体细胞或干细胞的群体以至少0.5μg/106个细胞的量表达Ang1。在一个实例中，间充质谱系前体细胞或干细胞的群体以至少0.7μg/106个细胞的量表达Ang1。在一个实例中，间充质谱系前体细胞或干细胞的群体以至少1μg/106个细胞的量表达Ang1。在一个实例中，间充质谱系前体细胞或干细胞的群体以小于约0.05μg/106个细胞的量表达血管内皮生长因子(VEGF)和/或所述后代细胞和/或可溶性因子衍生自以小于约0.05μg/106个细胞和/或所述后代细胞的量表达VEGF的间充质谱系前体细胞或干细胞。在一个实例中，间充质谱系前体细胞或干细胞的群体以小于约0.03μg/106个细胞的量表达VEG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防心肌梗死受试者中的进行性心力衰竭的方法，所述方法包括向所述受试者施用间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子，其中所述受试者具有近端左前降支(LAD)病变。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 AU AU20149052401.一种用于预防心肌梗死受试者中的进行性心力衰竭的方法，所述方法包括向所述受试者施用间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子，其中所述受试者具有近端左前降支(LAD)病变。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有大于70ml的LVESV。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述受试者具有持续性左心室功能障碍。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者具有小于约45％的LVEF。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者具有小于约40％的LVEF。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在心肌梗死后约1-7天施用所述间充质谱系前体细胞或干细胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在心肌梗死后约3-5天施用所述间充质谱系前体细胞或干细胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于约4x正常上限的肌酸激酶-MB和/或肌钙蛋白和/或肌红蛋白。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者具有约10-25％左心室的梗死大小。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于约18.5％左心室的梗死大小。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中通过心血管磁共振成像(cMR)测量所述LVEF和/或梗死大小。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法包括施用针对STRO-1+细胞富集的间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，所述方法包括施用针对STRO-1亮细胞富集的间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中全身性施用所述间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中静脉内或鼻内施用所述间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中以多剂施用所述间充质谱系前体细胞或干细胞的群体和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，所述方法包括施用1x108至8x108个细胞。18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，所述方法包括施用1.2x108至4x108个细胞。19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述细胞和/或后代细胞的群体是自体的或同种异体的和/或所述可溶性因子衍生自自体或同种异体细胞。20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在施用前和/或在获得所述可溶性因子前已经培养扩增了所述细胞群体和/或其后代。21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述间充质谱系前体细胞或干细胞的群体表达组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)和/或所述后代细胞和/或可溶性因子衍生自表达TNAP的间充质谱系前体细胞或干细胞。22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述间充质谱系前体细胞或干细胞的群体以至少0.1μg/106个细胞的量表达血管生成素-1(Ang1)和/或所述后代细胞和/或可溶性因子衍生自以至少0.1μg/106个细胞的量表达Ang1的间充质谱...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·伊泰斯库，L·戈尔登，
申请(专利权)人：迈索布拉斯特国际有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH