一种炎症因子大孔吸附剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种炎症因子大孔吸附剂及其制备方法。本发明专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备方法是以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，经悬浮聚合制备得到多孔微球，经双键环氧化、胺化后，利用葡萄糖酸对胺化的多孔微球表面进行改性接枝，得到炎症因子大孔吸附剂。本发明专利技术炎症因子大孔吸附剂具有良好的血液相容性，对炎症因子等中大分子毒素吸附性能高，可适用于各种病症的血液灌流治疗中，具有良好的社会价值和市场价值。

Large pore adsorbent for inflammatory factor and preparation method thereof

The invention discloses an inflammatory factor macroporous adsorbent and a preparation method thereof. The invention relates to a preparation method of inflammatory cytokines macroporous adsorbent is using styrene as monomer, two divinylbenzene as crosslinking agent, mixed solvent of toluene and n-heptane as porogen, oil soluble peroxide as initiator, the porous microspheres prepared by suspension polymerization, epoxidation, amination, use gluconic acid porous microsphere surface on the amination modification by grafting, inflammatory factor macroporous adsorbent. The present invention inflammation macroporous adsorbent has good blood compatibility, on inflammatory factors in high molecular weight toxins high adsorption capacity, suitable for all kinds of conditions of hemoperfusion treatment, has good social value and market value.

【技术实现步骤摘要】
一种炎症因子大孔吸附剂及其制备方法
本专利技术属医用相关材料领域，更具体地说，本专利技术涉及一种用于吸附患者体内过量的炎症因子的炎症因子大孔吸附剂及其制备方法。
技术介绍
细胞因子(cytokines，KC)是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。细胞因子来源广泛，靶细胞众多，生物活性复杂。细胞因子一般是分子量为6～60KD的多肽或糖蛋白，其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。炎性细胞因子是一系列可以引发炎症的细胞因子的总称，分为促炎因子和抗炎因子。比较常见的促炎因子包括IL-1，IL-6，IL-8，TNF，抗炎因子包括IL-4，IL-10，IL-13。所有损伤到一定程度(包括外科和内科情况，如严重创伤、严重代谢障碍、大手术后、重症感染、中毒等)，都可触发大量炎性介质和细胞因子产生和释放，进而引发全身炎症瀑布反应，它们的过度分泌会导致人体内促炎因子和抗炎因子水平失衡，从而造成远处器官功能障碍。无论有无细菌感染，临床表现和演变都惊人的一致，均可出现SIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，严重时可发展为脓毒症、脓毒症休克以及多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至死亡。因而，对炎症因子的清除，降低患者体内炎症因子水平显得尤为重要。血液净化作为去除人体致病因子的一种有效方法，主要包括血浆置换，血液滤过，血液透析，血液灌流等。血浆置换需要大量新鲜血浆，来源有限，存在交叉感染的风险，血液滤过和血液透析都只能清除体内中小分子毒素，不能有效清除中大分子的炎症因子。血液灌流主要利用吸附剂吸附原理，能有效清除体内中大分子毒素，是近年来发展起来的一种新型血液净化治疗方式。聚苯乙烯-二乙烯苯大孔吸附剂是常用的血液净化吸附剂，它由苯乙烯、二乙烯苯在致孔剂和引发剂作用下经自由基聚合得到具有孔结构、交联网状的聚合体。其主要通过范德华引力、氢键和自身的孔结构进行吸附。目前国内外均有吸附炎症因子吸附产品。美国的Cytosorb灌流器是使用聚乙烯吡咯烷酮包被的聚乙烯二乙烯苯聚合物颗粒，有着良好的生物相容性和血液相容性，无毒无免疫原性。对血液中分子量为5-60KD的中大分子有良好的吸附效果，包括炎性细胞因子IL-6，IL-1β，IL-8，IL-10，TNF-a等有非常高的吸附率，但进口产品价格昂贵。在国内虽也有用于血液灌流吸附炎症因子的产品，但有报道临床研究对炎症因子清除率不高，治疗效果一般。因此，研究新型的炎症因子选择性吸附剂，解决目前吸附剂对炎症因子的吸附性能低，血液相容性差，包膜材料易脱落，进口炎症因子吸附产品价格昂贵等问题，对改善患者生活质量，挽救重症患者生命，有着重要的社会价值和经济价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：克服现有技术中炎症因子吸附剂存在的吸附性能低、血液相容性差、价格高昂等问题，提供一种吸附性能和血液相容性皆佳且价格合理的炎症因子大孔吸附剂及其制备方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其是以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，经悬浮聚合制备得到多孔微球，经双键环氧化、胺化后，利用葡萄糖酸对胺化的多孔微球表面进行改性接枝，得到炎症因子大孔吸附剂。具体地，所述制备方法包括如下步骤：(1)以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，将单体、交联剂、致孔剂和引发剂悬浮混合，得到多孔微球；(2)采用二氯乙烷对步骤(1)所述多孔微球进行溶胀，然后加入间氯过氧苯甲酸反应、冲洗，得到环氧化树脂；(3)采用无水乙醇对步骤(2)所述环氧化树脂进行溶胀后，滤出环氧化树脂，加入二氧六环溶剂和胺化试剂反应、洗涤、干燥，得到胺化树脂；(4)依次将葡萄糖酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到步骤(3)所述胺化树脂中反应、洗涤，得到炎症因子大孔吸附剂。作为本专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(1)中，所述甲苯和正庚烷的混合溶剂中，甲苯和正庚烷的体积比为1:5～5:1；所述油溶性过氧化物选自过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化苯甲酰叔丁酯或过氧化甲乙酮。作为本专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(2)中，所述反应是冰水浴条件下机械搅拌反应24h；所述冲洗是使用无水乙醇冲洗。作为本专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(3)中，所述胺化试剂选自乙二胺、己二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺和四乙烯五胺中的一种或几种；所述反应是在65℃下机械搅拌反应24h；所述洗涤是用蒸馏水和无水乙醇洗涤；所述干燥是真空条件下50℃干燥24h。作为本专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备方法的一种改进，步骤(4)中，所述葡萄糖酸的加入量为0.1～5wt％；所述葡萄糖酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的加入量为常规加入量；所述反应是室温震荡反应4h；所述洗涤是用蒸馏水和无水乙醇洗涤。更优选地，所述葡萄糖酸的加入量为1～4wt％。为了实现上述专利技术目的，本专利技术还提供了一种炎症因子大孔吸附剂，其是由上述制备方法制备而得。作为本专利技术炎症因子大孔吸附剂的一种改进，所述炎症因子大孔吸附剂的孔径为5～60nm，比表面积为500～1200m2/g。相对于现有技术，本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术炎症因子大孔吸附剂具有丰富的孔结构和较大的比表面积，可有效吸附炎症因子；(2)本专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备过程中，首次使用葡萄糖酸对微球进行接枝改性，利用葡萄糖酸多羟基的特性，使血液中的致病因子从接枝的外围更容易迁移到微球的表层甚至微孔中，大大增加了炎症因子大孔吸附剂的吸附性能，进而提高其亲水性和对人体作用的安全性，并改善了其血液相容性；(3)本专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备过程中，通过胺化树脂的氨基与葡萄糖酸的羧基脱水缩合形成酰胺键，根据相似相容原理，可提高炎症因子大孔吸附剂对炎症因子的选择吸附性；(4)本专利技术炎症因子大孔吸附剂的制备方法简单易行，相对于同类进口产品的生产成本大大降低，适合产业化生产，具有良好的社会价值和经济价值。附图说明图1为本专利技术实施例8中，不同条件制备的炎症因子大孔吸附剂在PBS缓冲液中对IL-6的吸附率数据图。图2为本专利技术实施例9中，不同条件制备的炎症因子大孔吸附剂在血浆中对IL-6的吸附率数据图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本专利技术，并非为了限定本专利技术，实施例的参数、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。实施例1炎症因子大孔吸附剂的制备(1)多孔微球合成：称取5g二乙烯苯和95g苯乙烯(理论交联度为5％)置于500mL锥形瓶中，加入0.8g过氧化二苯甲酰，充分混匀后再加入0.5mL甲苯和1mL正庚烷，再充分混匀。将混合液转移至500mL的三口烧瓶中，通冷凝水，控制搅拌速度在100rpm左右，待升温至50℃后，控制升温速度为1-2℃/5min，升温至80℃后反应3h，再以1-2℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，经悬浮聚合制备得到多孔微球，经双键环氧化、胺化后，利用葡萄糖酸对胺化的多孔微球表面进行改性接枝，得到炎症因子大孔吸附剂。

【技术特征摘要】
1.一种炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，经悬浮聚合制备得到多孔微球，经双键环氧化、胺化后，利用葡萄糖酸对胺化的多孔微球表面进行改性接枝，得到炎症因子大孔吸附剂。2.根据权利要求1所述的炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以苯乙烯作为单体，二乙烯苯作为交联剂，甲苯和正庚烷的混合溶剂作为致孔剂，油溶性过氧化物作为引发剂，将单体、交联剂、致孔剂和引发剂悬浮混合，得到多孔微球；(2)采用二氯乙烷对步骤(1)所述多孔微球进行溶胀，然后加入间氯过氧苯甲酸反应、冲洗，得到环氧化树脂；(3)采用无水乙醇对步骤(2)所述环氧化树脂进行溶胀后，滤出环氧化树脂，加入二氧六环溶剂和胺化试剂反应、洗涤、干燥，得到胺化树脂；(4)依次将葡萄糖酸溶液、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到步骤(3)所述胺化树脂中反应、洗涤，得到炎症因子大孔吸附剂。3.根据权利要求2所述炎症因子大孔吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲苯和正庚烷的混合溶剂中，甲苯和正庚烷的体...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖丹，杨正根，李年兵，牛月伟，陈校园，
申请(专利权)人：广州康盛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44