川芎嗪硝酮衍生物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，公开了一种川芎嗪硝酮衍生物及其药物组合物在制备药物以及用于预防和治疗糖尿病并发症中的应用。实验结果显示川芎嗪硝酮衍生物能显著降低STZ诱导的糖尿病肾病模型大鼠的血糖，降低血清肌酐、尿素氮水平和尿液尿蛋白水平，降低肾脏指数，并且显著降低糖尿病肾病模型大鼠出现视网膜病变的机率。因此所述川芎嗪硝酮衍生物可与药物载体制成各种剂型。

The application of Ligustrazine and its derivatives in prevention and treatment of diabetic complications

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses an application of Ligustrazine nitrate derivative and a medicinal composition thereof in preparing medicine and preventing and treating the complication of diabetes. The experimental results showed that Ligustrazine nitrone derivative can significantly reduce the diabetic nephropathy model rats induced by STZ blood glucose, serum creatinine, urea nitrogen and urine protein levels, reduce kidney index, and significantly reduce the occurrence probability of diabetic nephropathy in a rat model of retinopathy. Therefore, the Ligustrazine nitrate derivative can be made into various dosage forms with a drug carrier.

【技术实现步骤摘要】
川芎嗪硝酮衍生物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用
本专利技术属于药物
，具体涉及一种川芎嗪硝酮衍生物及其药物组合物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用。
技术介绍
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭，严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病肾病(DiabeticKidneyDisease,DKD)是糖尿病最主要的微血管并发症之一，临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭。DKD是目前引起终末期肾病的首要原因，约有30％～40％的糖尿病患者患有肾病。据IDF报道，2013年全球糖尿病患病率3.82亿人，25年内将增长到5.92亿人。迄今为止，DKD发生发展的机制尚未完全明确。但目前认为，DKD的发病机制与糖代谢紊乱及由此所致的非酶糖化、多元醇通路激活、蛋白激酶C激活，脂代谢紊乱、高血压所致的肾血流动力学改变、氧化应激、血管活性物质及细胞因子、遗传等因素有关。文献报道线粒体是细胞内活性氧自由基(ROS)的主要来源和内源性凋亡途径的重要参与者，其ROS过度合成可能是糖尿病及其并发症发病机制中的始动环节，阻断或清除ROS能够减轻糖尿病肾病导致的尿蛋白排泄率增加、肾小球硬化及肾小管间质纤维化等(MichaelBrownlee，Nature,2001,414:813-820)。糖尿病性眼病也是常见的糖尿病并发症之一。在糖尿病患病过程中，糖尿病患者的眼睛的大部分组织都受到影响，从而产生不同程度的和不同症状的眼部病变。糖尿病所致的眼病，主要有视网膜病变、白内障和青光眼等。川芎嗪(Tetramethylpyrazine)是传统中药川芎的主要活性成分之一，临床上广泛用于治疗心脑血管、肾脏、视网膜、视神经缺血性眼病等疾病。既往研究证实，川芎嗪具有抗血栓、抗缺血再灌注、保护心脑血管系统、保肝、肾等多方面药理活性[中国现代中药,2016,18(10):1364-1370]。川芎嗪结构如下：川芎嗪可以通过抗细胞凋亡、抗炎、抗氧化等途径发挥肾脏组织细胞保护作用，从而减轻肾脏的功能性损伤。Yang等[Phytomedicine,2011,18(13):1148-1152]通过链脲霉素诱导的大鼠糖尿病肾病模型研究显示，川芎嗪能够显著改善肾功能，下调糖尿病肾病大鼠的血糖和尿蛋白排除率，其作用机理可能与川芎嗪下调肾脏组织中的VEGF有关。Gong等[ArchivesofToxicology,2015,89(7):1057-1070]证明川芎嗪对亚砷酸钠诱导的人肾脏近曲小管细胞损伤同样具有保护活性，其机制与抑制ROS的产生，增加GSH水平，提高细胞色素C氧化酶活性，恢复线粒体膜电位，改善线粒体功能紊乱及降低β-catenin、NF-κB、p38MAPK、TNF-α、COX-2的蛋白表达，从而阻断细胞凋亡有关。同时，Gong的另外一篇关于川芎嗪的研究中[AmJNephrol,2013,37(3):199-207]，同样证实川芎嗪能够通过抑制p38MAPK蛋白表达，发挥对造影剂诱导的肾脏损伤模型的保护作用。临床研究显示川芎嗪对糖尿病肾病有一定的治疗作用，且具有较高的安全性。杨林等[ChineseJournalofInformationonTCM,2011,18(8):26-29]对川芎嗪注射液治疗糖尿病肾病的临床研究进行系统评价，结果显示，在与常规治疗组对比时，联合应用川芎嗪可降低糖尿病肾病患者24h尿清蛋白排泄率、24h尿蛋白总量以及24h尿蛋白定量，但其对血尿素氮、舒张压及收缩压等降低不明显。同时，使用过程中，未出现严重不良反应，提示川芎嗪注射液对糖尿病肾病患者具有一定的疗效。陈应军等[中国实用医药,2013,8(23):178-179]在对2型糖尿病伴随周围神经病变患者的治疗过程中发现，大剂量的川芎嗪注射液(360～400mg/d)静脉滴注，12d为一个疗程治疗患者时，其治疗结果总有效率高达95％，而同期采用常规剂量的川芎嗪注射液组(80mg/d)为82.93％，大剂量组的总有效率要高于常规剂量组，而不良反应并没有增加。川芎嗪在眼科疾病治疗中亦有广泛应用。目前川芎嗪在临床上应用于糖尿病视网膜病变、视网膜血管阻塞、缺血性视网膜病变、青光眼等眼病。邓新国等采用腹腔注射盐酸川芎嗪观察兔眼视网膜组织中的药代动力学，研究表明腹腔注射川芎嗪后，该药能透过血一视网膜屏障进入视网膜组织.这一结果为川芎嗪全身用药治疗眼底病提供了实验依据。有研究者将糖尿病视网膜病变患者40例分成治疗组20例和对照组20例。治疗组用葛根素注射液静脉滴注，内服滋肾健脾化瘀方，同时应用电控川芎嗪离子导人。对照组用葛根素注射液静脉滴注，内服滋肾健脾化瘀方。观察2组治疗前后及眼底的变化。结果显示治疗组总有效率86.84％，对照组67.50％，治疗组的疗效明显优于对照组，2组疗效比较差异有统计学意义[王燕，中国中医眼科杂志，2004]。川芎嗪治疗眼底疾病的作用机制一般认为与改善血液流变学，抑制细胞内皮增生，清除自由基，抑制细胞凋亡和拮抗钙离子等作用有关。综上所述，川芎嗪能够通过抗凋亡、抗炎、抗氧化等多种途径改善糖尿病肾病及其眼底疾病，并在临床研究中对糖尿病肾病显示出一定的治疗效果，但其对自由基的清除能力不足，治疗效果不能满足临床需要。硝酮类化合物是一类具有强大自由基清除能力的化合物，对多种活性自由基均具有较强的清除作用，研究发现硝酮化合物对各种自由基导致疾病(如癌症、脑中风、帕金森病等)具有一定的治疗作用。基于川芎嗪在临床上在糖尿病肾病及眼底疾病治疗方面的应用，以及硝酮基团化合物强大的自由基清除作用，我们创造性的合成了川芎嗪硝酮衍生物TBN和TN-2。研究发现，川芎嗪硝酮衍生物对糖尿病肾病大鼠模型具有显著的保护作用，显著降低STZ诱导的糖尿病肾病模型大鼠的血糖，降低血清肌酐、尿素氮水平和尿液尿蛋白水平，降低肾脏指数。同时，川芎嗪硝酮衍生物可明显降低糖尿病并发症视网膜病变的发生机率。本专利技术发现了川芎嗪硝酮衍生物的新用途，即在制备预防和治疗糖尿病并发症疾病药物中的应用。本专利技术提供的化合物TBN和TN-2是川芎嗪和硝酮基团的耦合物，兼有川芎嗪抗氧化、抗凋亡、抗炎等活性和硝酮基团的强自由基清除活性，在保留川芎嗪对糖尿病肾病疗效的基础上改善了高血糖或自由基诱导的氧化损伤。另一方面，TBN和TN-2对糖尿病视网膜病变也显示出一定的疗效，能够延缓糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变的进展，为患者带来更高的获益比。本专利技术提供的川芎嗪衍生物TBN和TN-2可与临床上现有的糖尿病和糖尿病肾病治疗药物联合使用，通过协同作用提高疗效，降低现有临床药物的副作用，提高临床用药收益/风险比。
技术实现思路
本专利技术公开了一种川芎嗪硝酮衍生物及其药物组合物的新用途，即川芎嗪硝酮衍生物及其药物组合物在制备药物以及用于预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用。所述衍生物具有如下通式(I)的结构：其中，R1和R3各自独立的为C1-C6烷基；R2为C1-C6烷基或R4和R5各自独立的为仲丁基、异丁基、叔丁基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
川芎嗪硝酮衍生物在制备药物中的应用，其中所述药物包括所述衍生物或其药物组合物，用于预防和治疗糖尿病并发症疾病；所述衍生物具有如下通式(I)的结构：

【技术特征摘要】
1.川芎嗪硝酮衍生物在制备药物中的应用，其中所述药物包括所述衍生物或其药物组合物，用于预防和治疗糖尿病并发症疾病；所述衍生物具有如下通式(I)的结构：其中，R1和R3各自独立的为C1-C6烷基；R2为C1-C6烷基或R4和R5各自独立的为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述衍生物具有如下结构式：4.根据权利要求1所述的应用，其中所述糖尿病并发症为糖尿病肾病。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述糖尿病并发症为糖尿病性眼病、肾脏病变或神经病变。6.根据权利要求5所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉强，孙业伟，徐立朋，景梅，张在军，张高小，于沛，易鹏，
申请(专利权)人：青岛海蓝医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37