一组α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及从灵芝属真菌中分离得到具α‑葡萄糖苷酶抑制活性化合物在药物治疗和功能食品保健方面的用途。所述化合物或含有上述一种或一种以上化合物的天然来源或合成组分其对α‑葡萄糖苷酶抑制活性强度是阿卡波糖1.6‑26倍。这些化合物或其组分可制成各种固体或液体口服制剂，或者加入其它成份和辅料制成复方药物或保健品用于治疗和预防糖尿病。

A group of alpha glucosidase inhibitor and its application

The present invention relates to the use obtained with alpha glucosidase inhibitory activity of compounds in drug therapy and functional health-care food isolated from Ganoderma fungus. The compound or containing one or more compounds from natural or synthetic components of alpha glucosidase inhibitory activity intensity is 1.6 to 26 times acarbose. These compounds or components thereof can be made into various solid or liquid oral preparations, or can be made into compound medicine or health-care product by adding other ingredients and auxiliary materials for treating and preventing diabetes.

【技术实现步骤摘要】
一组α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，尤其涉及所述一种或多种化合物在制备治疗和预防糖尿病的药品或保健食品中的应用。
技术介绍
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。2014年，全球糖尿病患者约为4.22亿人，糖尿病患病率自1980年以来增加了近一倍，在成人中从4.7％上升到8.5％。过去十年中，低收入和中等收入国家中糖尿病患病率的上升速度超过了高收入国家。中国约有1.1亿名糖尿病患者，约占中国成年人总数的1/10。预计该数字将在2040年增至1.5亿人，给人类健康和社会经济带来严重影响。糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，系因胰岛素分泌绝对或相对不足及靶组织对胰岛素敏感性降低，引起机体糖、脂肪、蛋白质、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要共同标志。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。糖尿病可分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病为胰岛素的绝对缺乏，常是由于胰岛β细胞破坏致胰岛素绝对不足所致，该型糖尿病以胰岛素治疗为主。II型糖尿病主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足所致。II型糖尿病占糖尿病的大多数，可占至90％以上，对II型糖尿病的药物治疗主要是利用药物控制血糖升高及防治并发症，目前临床上应用的降糖药物主要有磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素促分泌剂等。多数II型糖尿病患者均存在餐后高血糖现象，餐后高血糖是导致大血管及微血管并发症的重要危险因素，严格控制餐后高血糖可显著降低II型糖尿病患者的血管病变风险。因此，糖尿病治疗不仅限于降低空腹血糖,对于餐后血糖的严格控制可减少血管并发症(如冠心病、动脉粥样硬化和糖尿病肾病等)的发生发展。α-葡萄糖苷酶抑制剂是通过竞争性抑制小肠粘膜上α-葡萄糖苷酶活性，可阻滞双糖水解为单糖，延缓糖吸收，使血糖平稳并缓慢维持在一定的水平，防治餐后高血糖症，同时还可以提高糖耐量，预防和治疗肥胖症，高三酰甘油血症，用于治疗由碳水化合物代谢紊乱而引起的疾病。长期应用α-葡萄糖苷酶抑制剂有助于改善糖尿病动物模型的餐后血糖和糖化血红蛋白水平，还能够改善糖脂代谢、延迟或防治肾、视网膜、神经病变以及缺血性心肌梗死的发生和发展。因此，选择以α-葡萄糖苷酶抑制剂为基础的治疗策略，不仅可降低空腹及餐后血糖，还可降低糖尿病并发症导致的发病率和死亡率。已上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇三种。我国的天然产物资源丰富，从天然产物中筛选分离和提纯α-葡萄糖苷酶抑制剂，其成本低廉、来源丰富、具有挑战性和开发价值，已成为各国研究人员的主攻方向。作为我国民间传统中药的灵芝首载于《神农本草经》，列为上品，具有补中益气、扶正固本、滋补强壮之功效。据文献记载，灵芝属大约有20种灵芝可以入药，它们统称为灵芝。多糖和三萜是灵芝最主要的活性成分，具有多种生物活性，例如在抗肿瘤、抗病毒、提高免疫力、降血压以及降血糖等方面都表现出显著作用。目前，已发现灵芝中具α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物有：GanoderlactoneB、GanoderlactoneD、GanoderlactoneE、GanodernoidA、GanoleuconinM、GanoleuconinN，GanoleuconinP、ganodericacidDf、ganoderenicacidA、ganodericacidA、ganodericacidB、ganoderolB、ganoderiolF和ganodermanontriol。中国专利技术专利申请公开号CN102106875A的专利申请中公开灵芝子实体水提取物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，SriFatmawati等人报道赤芝氯仿提取物和中性萃取物有很好的α-葡萄糖苷酶抑制活性。然而上述现有技术中并未对具有所述作用的化合物进行分离，因而存在无法进一步研究或应用于市场的问题，严重影响了灵芝提取物作为潜在的活性剂在药品、食品或保健品领域中的应用。鉴于此，研究一种原材料成本低、并且结构特征与活性明确的α-葡萄糖苷酶抑制的提取方法与应用，是本专利技术亟待解决的问题。
技术实现思路
因此，本专利技术所要解决的技术问题在于，为了寻找具有治疗和预防糖尿病的天然化合物，利用活性导向化学分离技术，从灵芝中分离得到6个首次报道具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物，进一步明确提取的化合物的结构特征，并且进行活性的研究与探讨。进而，本专利技术提供了一种α-葡萄糖苷酶抑制剂在治疗和预防糖尿病活性的方面的应用。本专利技术是通过如下方法实现的：热回流提取灵芝，95％乙醇提取三次，提取时间2h。合并三次提取液，浓缩，得到提取物。灵芝提取物以10％乙醇溶解，上样于D101大孔树脂，依次用水、30％、70％、95％乙醇洗脱。浓缩洗脱液，得到水洗脱样品(DW)、30％乙醇洗脱样品(D30)、70％甲醇洗脱液样品(D70)和95％甲醇洗脱液样品(D100)。对上述组分测试α-葡萄糖苷酶抑制活性，并对活性较好组分分离纯化。最终从灵芝提取物中分离得到具有α-葡萄糖苷酶抑制活性化合物：(1)灵芝酸Y(GanodericacidY)、(2)赤芝醛C(LucialdehydeC)、(3)7-氧代-灵芝酸Z3(7-oxo-ganodericacidZ3)、(4)7-氧代-灵芝酸Z(7-oxo-ganodericacidZ)、(5)3β,15α-二羟基-11-氧代-5α-羊毛甾-8,24E-二烯-26-羧酸(3β,15α-dihydroxy-11-oxo-5α-lanosta-8,24E-dien-26-oicacid)和(6)赤芝二醇(lucidadiol)，具体结构如下：本专利技术还提供了所述化合物的应用，即所述一种或一种以上化合物在制备治疗和预防糖尿病药物中的应用。本专利技术还提供了所述化合物的应用，即所述一种或一种以上化合物在制备治疗和预防糖尿病的保健品中的应用。本专利技术还提供了所述化合物的应用，即含有一种或一种以上化合物的固体或液体口服制剂在制备治疗和预防糖尿病药物中的应用。本专利技术还提供了所述化合物的应用，即含有一种或一种以上化合物的固体或液体口服制剂在制备治疗和预防糖尿病的保健品中的应用。不同浓度灵芝提取物或三萜化合物按每孔20μL加入酶标板，每浓度设三复孔。另设一药物对照孔、阳性反应孔及阳性对照孔。然后向药物反应孔和阳性反应孔加入20μL0.2U/mL的α-葡萄糖苷酶，药物对照孔和阳性对照孔加20μL磷酸缓冲液。经此步骤后每孔加20μl底物(PNPG)后，在微型振荡器上震荡摇匀，在恒温水浴锅中37℃孵育20min。每孔加入80μl0.2mol/LNa2CO3终止反应。在酶标仪405nm处测定OD值。按照下式计算对α-葡萄糖苷酶的抑制率(％)＝[1-(药物反应OD值-药物对照OD值)/(阳性反应OD值-阳性对照OD值)]×100本申请人经过长期研究发现，其中所述化合物GanodericacidY、LucialdehydeC、7-oxo-ganode本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述结构所示化合物在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用，

【技术特征摘要】
1.具有下述结构所示化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用，其中，所述化合物为(1)灵芝酸Y(GanodericacidY)、(2)赤芝醛C(LucialdehydeC)、(3)7-氧代-灵芝酸Z3(7-oxo-ganodericacidZ3)、(4)7-氧代-灵芝酸Z(7-oxo-ganodericacidZ)、(5)3β,15α-二羟基-11-氧代-5α-羊毛甾-8,24E-二烯-26-羧酸(3β,15α-dihydroxy-11-oxo-5α-lanosta-8,24E-dien-26-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵静，李绍平，陈显强，
申请(专利权)人：赵静，
类型：发明
国别省市：广东,44