作为类香草素受体配体II的基于取代的恶唑和噻唑的羧酰胺和脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为类香草素受体配体的基于恶唑和噻唑的羧酰胺以及脲衍生物，涉及含有这些化合物的药物组合物，还涉及这些化合物用于治疗和/或预防疼痛以及其它疾病和/或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为类香草素受体配体II的基于取代的恶唑和噻唑的羧酰胺和脲衍生物
本专利技术涉及作为类香草素受体配体的基于取代的恶唑和噻唑的羧酰胺以及脲衍生物，涉及含有这些化合物的药物组合物，还涉及这些化合物用于治疗和/或预防疼痛以及其他疾病和/或病症的用途。
技术介绍
疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在医学领域中非常重要。在世界范围内需要有效的疼痛疗法。对慢性和非慢性疼痛状态的以患者为中心，以目标为导向的治疗(该治疗应理解为对病人进行成功且令人满意的疼痛治疗)作用的迫切需要还记录在最近出现的在应用止痛剂或对伤害感受的基础研究的领域中出现的大量科学研究中。亚型1类香草素受体(VR1/TRPV1)(其通常也称为辣椒素受体)是治疗疼痛，特别是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛以及内脏疼痛的疼痛的适当切入点。这种受体尤其会受到类香草素(如辣椒素)、热以及质子刺激，并且在疼痛形成过程中起重要作用。此外，其对于大量的其它生理学和病理生理学过程很重要，并且是大量的如下其它病症的疗法的适合目标，如：偏头痛、抑郁、神经退化性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫症、咳嗽、腹泻、瘙痒、发炎、心血管系统病症、进食障碍、药物依赖、药物滥用以及尿失禁。需要具有可比较的或更好特性(不仅在对类香草素受体1(VR1/TRPV1受体)本身的亲和力(效能、功效)方面)的其它化合物。因此，改良化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解性或渗透性可能是有利的。这些因素会对口服生物利用度具有有利影响，或可以改变PK/PD(药物代谢动力学/药效学)概况；例如，可以产生更有利的有效期。与参与药物组合物吸收和分泌的转运分子的弱的或不存在的相互作用也被认为是药物组合物的改良的生物利用度和最多具有低相互作用的指示。此外，与参与药物组合物分解和分泌的酶的相互作用也应该尽可能低，因为此类测试结果也表明期望药物组合物具有最低的相互作用或完全没有相互作用。因此，本专利技术的一个目的是提供新型化合物，其优选具有优于现有技术的化合物的优点。这些化合物应该特别适用作药物组合物中、优选用于治疗和/或预防如下病症或疾病的药物组合物中的药理学活性成分，所述病症或疾病至少部分由类香草素受体1(VR1/TRPV1受体)介导。此目的通过本文所述的主题来实现。令人惊讶地发现如下文所提供的通式(I)的取代化合物对亚型1类香草素受体(VR1/TRPV1受体)显示突出的亲和力，因此特别适用于预防和/或治疗至少部分由类香草素受体1(VR1/TRPV1)介导的病症或疾病。如下文所提供的通式(I)的取代化合物特别适合，除所述化合物对于VR1受体的活性以外，其还展示一种或多种其它的有利特性，例如适合的效能、适合的功效、体温和/或热痛阈不增加；在生物学有关介质(如水性介质)中、特别是在生理学可接受的pH值下(如在缓冲系统中，例如磷酸盐缓冲系统中)的水性介质中的适当溶解性；适合的代谢稳定性和多样性(例如对肝酶(如细胞色素P450(CYP)酶)的氧化能力的足够稳定性，以及在借助于这些酶进行代谢排除方面的足够多样性)；等等。在本专利技术的第一方面中本专利技术涉及一种通式(I)的取代化合物其中X表示O或S；Y表示O、S或N-CN；Z表示N(R3b)或C(R4aR4b)；R1表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自下列基团：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)、羟基-C1-4烷基S(O)、卤代-C1-4烷基S(O)、氰基-C1-4烷基S(O)、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(O)、C1-4烷基S(O)2、羟基-C1-4烷基S(O)2、卤代-C1-4烷基S(O)2、氰基-C1-4烷基S(O)2、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(O)2、H2N、(C1-4烷基)(H)N、(羟基-C1-4烷基)(H)N、(卤代-C1-4烷基)(H)N、(氰基-C1-4烷基)(H)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(H)N、(C3-6环烷基)(H)N、(C3-7杂环烷基)(H)N、(C1-4烷基)2N、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(氰基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C3-6环烷基)(C1-4烷基)N、(C3-7杂环烷基)(C1-4烷基)N、(羟基-C1-4烷基)2N、(C3-6环烷基)(羟基-C1-4烷基)N以及(C3-7杂环烷基)(羟基-C1-4烷基)N，R2表示C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)-C1-4烷基；R3a和R3b各自独立地表示H、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R4a和R4b各自独立地表示H、F、Cl、CN、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；或R4a和R4b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-7杂环烷基；Ar表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以与芳香族或脂肪族环缩合形成双环，其中所述芳基或杂芳基以及所述缩合的芳香族或脂肪族环各自独立地可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自以下基团：F、Cl、Br、CN、OH、＝O、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基S(O)、羟基-C1-4烷基S(O)、卤代-C1-4烷基S(O)、氰基-C1-4烷基S(O)、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(O)、C1-4烷基S(O)2、羟基-C1-4烷基S(O)2、卤代-C1-4烷基S(O)2、氰基-C1-4烷基S(O)2、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(O)2、C1-4烷基S(O)C1-4烷基、羟基-C1-4烷基S(O)C1-4烷基、C1-4烷基S(O)2C1-4烷基、羟基-C1-4烷基S(O)2C1-4烷基、H2N、(C1-4烷基)(H)N、(羟基-C1-4烷基)(H)N、(卤代-C1-4烷基)(H)N、(氰基-C1-4烷基)(H)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(H)N、(C3-6环烷基)(H)N、(C3-7杂环烷基)(H)N、(C1-4烷基)2N、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(氰基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C3-6环烷基)(C1-4烷基)N、(C3-7杂环烷基)(C1-4烷基)N、(羟基-C1-4烷基)2N、(C3-6环烷基)(羟基-C1-4烷基)N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的取代化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.24 EP 14003949.61.一种通式(I)的取代化合物，其中X表示O或S；Y表示O、S或N-CN；Z表示N(R3b)或C(R4aR4b)；R1表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自下列基团：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；C1-4烷基S(＝O)、羟基-C1-4烷基S(＝O)、卤代-C1-4烷基S(＝O)、氰基-C1-4烷基S(＝O)、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(＝O)、C1-4烷基S(＝O)2、羟基-C1-4烷基S(＝O)2、卤代-C1-4烷基S(＝O)2、氰基-C1-4烷基S(＝O)2、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(＝O)2、H2N、(C1-4烷基)(H)N、(羟基-C1-4烷基)(H)N、(卤代-C1-4烷基)(H)N、(氰基-C1-4烷基)(H)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(H)N、(C3-6环烷基)(H)N、(C3-7杂环烷基)(H)N、(C1-4烷基)2N、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(氰基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C3-6环烷基)(C1-4烷基)N、(C3-7杂环烷基)(C1-4烷基)N、(羟基-C1-4烷基)2N、(C3-6环烷基)(羟基-C1-4烷基)N、(C3-7杂环烷基)(羟基-C1-4烷基)N，R2表示C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)-C1-4烷基；R3a和R3b各自独立地表示H、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R4a和R4b各自独立地表示H、F、Cl、CN、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；或R4a和R4b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-7杂环烷基；以及Ar表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以与芳香族或脂肪族环缩合形成双环，其中所述芳基或杂芳基以及所述缩合的芳香族或脂肪族环各自独立地可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自以下基团：F、Cl、Br、CN、OH、＝O、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基S(＝O)、羟基-C1-4烷基S(＝O)、卤代-C1-4烷基S(＝O)、氰基-C1-4烷基S(＝O)、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(＝O)、C1-4烷基S(＝O)2、羟基-C1-4烷基S(＝O)2、卤代-C1-4烷基S(＝O)2、氰基-C1-4烷基S(＝O)2、C1-4烷氧基-C1-4烷基S(＝O)2、C1-4烷基S(＝O)C1-4烷基、羟基-C1-4烷基S(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基S(＝O)2C1-4烷基、羟基-C1-4烷基S(＝O)2C1-4烷基、H2N、(C1-4烷基)(H)N、(羟基-C1-4烷基)(H)N、(卤代-C1-4烷基)(H)N、(氰基-C1-4烷基)(H)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(H)N、(C3-6环烷基)(H)N、(C3-7杂环烷基)(H)N、(C1-4烷基)2N、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(氰基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(C3-6环烷基)(C1-4烷基)N、(C3-7杂环烷基)(C1-4烷基)N、(羟基-C1-4烷基)2N、(C3-6环烷基)(羟基-C1-4烷基)N、(C3-7杂环烷基)(羟基-C1-4烷基)N、(H)2NC1-4烷基、[(C1-4烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(羟基-C1-4烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(卤代-C1-4烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(氰基-C1-4烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(C3-6环烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(C3-7杂环烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(C1-4烷基)2N](C1-4烷基)、[(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N](C1-4烷基)、[(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)N](C1-4烷基)、[(氰基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N](C1-4烷基)、[(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N](C1-4烷基)、[(C3-6环烷基)(C1-4烷基)N](C1-4烷基)、[(C3-7杂环烷基)(C1-4烷基)N](C1-4烷基)、[(羟基-C1-4烷基)2N](C1-4烷基)、[(C3-6环烷基)(羟基-C1-4烷基)N](C1-4烷基)、[(C3-7杂环烷基)(羟基-C1-4烷基)N](C1-4烷基)、H2NC(＝O)、(C1-4烷基)(H)NC(＝O)、(羟基-C1-4烷基)(H)NC(＝O)、(卤代-C1-4烷基)(H)NC(＝O)、(氰基-C1-4烷基)(H)NC(＝O)、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(H)NC(＝O)、(C3-6环烷基)(H)NC(＝O)、(C3-7杂环烷基)(H)NC(＝O)、(C1-4烷基)2NC(＝O)、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NC(＝O)、(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)N-C(＝O)、(氰基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NC(＝O)、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NC(＝O)、(C3-6环烷基)(C1-4烷基)NC(＝O)、(C3-7杂环烷基)(C1-4烷基)NC(＝O)、(羟基-C1-4烷基)2NC(＝O)、(C3-6环烷基)(羟基-C1-4烷基)NC(＝O)、(C3-7杂环烷基)(羟基-C1-4烷基)NC(＝O)、H2NS(＝O)2、(C1-4烷基)(H)NS(＝O)2、(羟基-C1-4烷基)(H)NS(＝O)2、(卤代-C1-4烷基)(H)NS(＝O)2、(氰基-C1-4烷基)(H)NS(＝O)2、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(H)NS(＝O)2、(C3-6环烷基)(H)NS(＝O)2、(C3-7杂环烷基)(H)NS(＝O)2、(C1-4烷基)2NS(＝O)2、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NS(＝O)2、(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)NS(＝O)2、(氰基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NS(＝O)2、(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NS(＝O)2、(C3-6环烷基)-(C1-4烷基)NS(＝O)2、(C3-7杂环烷基)(C1-4烷基)NS(＝O)2、(羟基-C1-4烷基)2NS(＝O)2、(C3-6环烷基)(羟基-C1-4烷基)NS(＝O)2、(C3-7杂环烷基)-(羟基-C1-4烷基)NS(＝O)2、H2NS(＝O)2N(H)C1-4烷基、(C1-4烷基)(H)NS(＝O)2N(H)C1-4烷基、(羟基-C1-4烷基)(H)NS(＝O)2N(H)C1-4烷基、(C1-4烷基)2NS(＝O)2N(H)C1-4烷基、(C1-4烷基)S(＝O)2N(H)C1-4烷基、(羟基-C1-4烷基)S(＝O)2N(H)C1-4烷基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷氧基、C3-7杂环烷基、(C3-7杂环烷基)-C1-4烷基、(C3-7杂环烷基)-C1-4烷氧基，其中所述C3-6环烷基或C3-7杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自：H、F、Cl、Br、CN、OH、＝O、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基以及C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；芳基、杂芳基、(芳基)C1-4烷基或(杂芳基)C1-4烷基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基单取代或独立地多取代，所述取代基选自下列基团：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基以及C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；所述化合物任选地为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、或为游离化合物和/或其生理学上可接受的盐或其溶剂化物的形式。2.根据权利要求1所述的取代化合物，其特征在于Y表示O。3.根据权利要求1或2所述的取代化合物，其特征在于R3a表示H。4.根据前述权利要求中任一项所述的取代化合物，其特征在于Z表示N(R3b)，其中R3b表示H；或Z表示C(R4aR4b),其中R4a表示CH3且R4b表示H，或其中R4a和R4b各自表示H；优选地，Z表示N(R3b)，其中R3b表示H。5.根据前述权利要求中任一项所述的取代化合物，其特征在于R2表示CH3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3，优选地，R2表示CF3或C(CH3)3。6.根据前述权利要求中任一项所述的取代化合物，其特征在于R1表示其中N为0、1、2或3；R5表示F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基以及C1-4烷氧基-C1-4烷氧基以及每个R6独立地选自以下基团：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、氰基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷基S(＝O)、羟基-C1-4烷基S(＝O)、C1-4烷基S(＝O)2、羟基-C1-4烷基S(＝O)2、H2N、(C1-4烷基)(H)N、(羟基-C1-4烷基)(H)N、(C1-4烷基)2N、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N、(羟基-C1-4烷基)2N、[(C1-4烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(羟基-C1-4烷基)(H)N](C1-4烷基)、[(C1-4烷基)2N](C1-4烷基)、[(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)N](C1-4烷基)、H2NC(＝O)、(C1-4烷基)(H)NC(＝O)、(羟基-C1-4烷基)(H)NC(＝O)、(C1-4烷基)2NC(＝O)、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NC(＝O)、(羟基-C1-4烷基)2NC(＝O)、H2NS(＝O)2(C1-4烷基)(H)NS(＝O)2、(羟基-C1-4烷基)(H)NS(＝O)2、(C1-4烷基)2NS(＝O)2、(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)NS(＝O)2、(羟基-C1-4烷基)2NS(＝O)2、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷基、(C3-6环烷基)-C1-4烷氧基、C3-7杂环烷基、(C3-7杂环烷基)-C1-4烷基、(C3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·弗兰克·福尔蒂恩，克里斯多夫·哈伯曼，格雷戈尔·巴伦贝格，伯恩哈德·莱施，尼尔斯·达曼，克劳斯·希内，汉内洛蕾·施托克豪森，托马斯·克里斯托弗，斯文·弗罗尔曼，德里克·绍恩德斯，李智雨，
申请(专利权)人：美迪福伦DBT有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR