作为辣椒素类似物受体配体的甲酰胺及脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为辣椒素类似物受体配体的携带被含氧基团取代的苯基的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物。本发明专利技术涉及作为辣椒素类似物受体配体的式(Q)的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物，还涉及含有此类化合物的药物组合物，以及涉及用于治疗和/或预防疼痛和其他疾病和/或病症的此类化合物。

【技术实现步骤摘要】
作为辣椒素类似物受体配体的甲酰胺及脲衍生物本申请是申请日为2012年11月8日、申请号为201280053470.3、专利技术名称为“作为辣椒素类似物受体配体的携带被含氧基团取代的苯基的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及作为辣椒素类似物(vanilloids)受体配体的携带被含氧基团取代的苯基的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物，还涉及含有此类化合物的药物组合物，以及涉及用于治疗和/或预防疼痛和其他疾病和/或病症的此类化合物。专利技术背景疼痛治疗，尤其是神经性疼痛，于医学界极为重要。世界各地皆需要可有效地治疗疼痛的疗法。对慢性及非慢性疼痛患者处以以患者为中心及目标靶向治疗的行动的迫切需求，被理解为是可成功地且满意地治疗患者疼痛的方式，其亦被记载于许多科学研究，并于近期出现于止痛药应用或伤害性感受的基础研究领域。辣椒素类似物受体亚型1(VR1/TRPV1)，通常亦称为辣椒素受体，是治疗疼痛的合适起始点，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛。尤其，该受体会被辣椒素类似物如辣椒素、热与质子激发，且于形成疼痛中起关键作用。此外，该受体对许多其它生理与病理生理过程亦极为重要，且是适用于治疗许多其它疾病的标靶，例如偏头痛、抑郁症、神经变性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫症、咳嗽、腹泻、搔痒、炎症、心血管系统疾病、饮食失调、药物依赖、药物滥用及尿失禁。对辣椒素类似物受体亚型1(VR1/TRPV1)具有亲和性的化合物可由，例如，WO2010/127855-A2与WO2010/127856-A2得知。亦需要其它具有相当或具有更佳性质的化合物，不仅涉及对辣椒素类似物受体1(VR1/TRPV1受体)本身具有亲和力(效果与功效)。因此，有利于改善此类化合物的代谢稳定性、于水性介质的可溶性或渗透性。这些因素对口服生物利用度具有有益效果，或可改变PK/PD(药物动力学/药效动力学)特征；例如，其可导致更有利的效力期限。与转运分子有微弱或无相互作用，其参与药物组合物的吸收和排泄，亦可被视为生物利用度改善的表现，及与药物组合物的最低的相互作用。此外，应尽可能降低与参与药物组合物的分解及排泄的酶的相互作用，因为预期此类测试结果亦显示与药物组合物的最低或完全无相互作用。因此，本专利技术的目的是提供新颖化合物，优选相对于现有技术化合物具有优势。该化合物应该尤其适合在药物组合物中，优选在用于治疗和/或预防至少部分地由辣椒素类似物受体1(VR1/TRPV1受体)介导的病症或疾病的药物组合物中作为药理活性成分。此目的由本文描述的主题达成。意外地发现如下所示通式(Q)的被取代化合物对辣椒素类似物受体亚型1(VR1/TRPV1受体)具有极强的亲和性，因此特别地适合用于预防和/或治疗至少部分地由辣椒素类似物受体1(VR1/TRPV1)介导的病症或疾病。特别合适的是如下所示通式(Q)的被取代化合物，除其对VR1-受体的活性之外，其还显示一种或多种其它有利的性质，例如，适当的效力、适当的效能、不致提高体温和/或热痛阈值；于生物性相关介质中适当的可溶性，例如水性介质，尤其是生理上可接受的pH值下的水性介质，如缓冲液体系，例如磷酸盐缓冲液体系；适当的代谢稳定性及多样性(例如，对肝脏酶如细胞色素P450(CYP)酶的氧化能力足够的稳定性，及涉及通过这些酶进行代谢消除的足够的多样性)等。因此本专利技术涉及通式(Q)的被取代的化合物，其中R101、R102与R103相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2CH2-OH、CH2-OCH3、CH2CH2-OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、OH、NH2、C1-4烷基、O-C1-4烷基、NH-C1-4烷基与N(C1-4烷基)2，其中，C1-4烷基在各情况下是未被取代的，R2代表CF3、未被取代的C1-4烷基或未被取代的C3-6环烷基，R7与R9相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、OH、OCF3、C1-4烷基与O-C1-4烷基，其中，该C1-4烷基在各情况下是未被取代的，A代表N、CH或C(CH3)，p代表0或1，R115代表H或C1-6烷基，其是未被取代的，或被1、2或3个相互独立地选自OH与OCH3的取代基单取代、二取代或三取代，B代表C(R116a)(R116b)，其中，R116a选自H、CH3、CH2OH与OH，及R116b选自H、CH3与CH2OH，前提为当R115代表H时，R116a不可代表OH，或R116a及R116b与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，或B代表C(R116c)(R116d)-C(R117a)(R117b)，其中，R116c选自H、CH3、CH2OH与OH，及R116d选自H、CH3与CH2OH，或R116c及R116d与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，R117a选自H、CH3、CH2OH与OH，及R117b选自H、CH3与CH2OH，前提为当R115代表H时，R117a不可代表OH，或R117a及R117b与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，该化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理上可接受的盐、和/或生理上可接受的溶剂化物的形式。详细描述于本专利技术的意义，术语“单一立体异构体”优选是指单独的对映异构体或非对映异构体。于本专利技术的意义，术语“立体异构体混合物”优选是指外消旋物与任何混合比例的对映异构体和/或非对映异构体混合物。于本专利技术的意义，术语“生理上可接受的盐”，优选包含至少一种根据本专利技术的化合物与至少一种生理上可接受的酸或碱的盐。于本专利技术的意义，至少一种根据本专利技术化合物与至少一种生理上可接受的酸的生理上可接受的盐，是指至少一种根据本专利技术化合物与至少一种生理上可接受的（特别是当用于人类和/或其它哺乳动物时）无机或有机酸的盐。生理上可接受的酸的实例为:盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖质酸、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟碱酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸、天冬氨酸。特别优选柠檬酸与盐酸。因此，盐酸盐与柠檬酸盐因此是特别优选的盐。于本专利技术的意义，至少一种根据本专利技术的化合物与至少一种生理上可接受的碱的生理上可接受的盐优选是指至少一种根据本专利技术化合物作为阴离子与至少一种生理上可接受的（特别是当用于人类和/或其它哺乳动物时）优选无机阳离子的盐。特别优选碱金属及碱土金属的盐，但亦可是铵盐[NHxR4-x]+，其中x=0、1、2、3或4，及R代表支链或非支链C1-4烷基残基，尤其是(单-)或(二-)钠、(单-本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，该化合物任选为游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式，其中所述化合物选自：A27 1‑[[5‑叔丁基‑2‑(3‑氯苯基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A54 1‑[[5‑叔丁基‑2‑(3‑氟苯基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A55 1‑[[5‑叔丁基‑(3‑氯苯基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A56 1‑[[5‑叔丁基‑2‑(间甲苯基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A57 1‑[[5‑叔丁基‑2‑(3,4‑二氟‑苯基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A58 1‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑苯基‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲；A59 1‑[[2‑(3‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A60 1‑[[2‑(4‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A63 1‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲；A65 1‑[[2‑(3‑氯‑4‑氟‑苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A66 1‑[[2‑(3,5‑二氟‑苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A68 1‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑(4‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲；A70 1‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑(间甲苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲；A72 1‑[[2‑(2,3‑二甲基‑苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A78 1‑[[2‑(4‑氯‑3‑甲基‑苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A80 1‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑(4‑氟‑3‑甲基‑苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲；A82 1‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑(3‑异丙基‑苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲；A83 1‑[[2‑[3‑(二氟‑甲基)‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；A95 1‑[3‑氟‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑(3‑氟‑4‑甲氧基‑苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲；A96 1‑[[5‑叔丁基‑2‑(3‑氯苯基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑3‑[3‑氯‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑脲；及A97 1‑[3‑氯‑4‑(羟基甲基)‑苯基]‑3‑[[2‑(3‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑2H‑吡唑‑3‑基]‑甲基]‑脲。...

【技术特征摘要】
2011.11.09 EP 11008914.11.化合物，该化合物任选为游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式，其中所述化合物选自：A271-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A541-[[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A551-[[5-叔丁基-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A561-[[5-叔丁基-2-(间甲苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A571-[[5-叔丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A581-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-苯基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；A591-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A601-[[2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A631-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；A651-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A661-[[2-(3,5-二氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A681-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；A701-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(间甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；A721-[[2-(2,3-二甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A781-[[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；A801-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；A821-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R弗兰克福尔蒂恩，T克里斯托弗，K希内，J德夫里，N达曼，B莱施，G巴伦贝格，DJ绍恩德斯，H施托克豪森，金勇洙，金明燮，李智雨，
申请(专利权)人：美迪福伦DBT有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR