地拉考昔的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地拉考昔的制备方法，属于地拉考昔的制备领域。本发明专利技术地拉考昔的制备方法包括：(1)以甲烷氯化物为反应溶剂，在酸作用下，将2‑氟苯甲醚与乙酰氯反应，得到3‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮；(2)以甲烷氯化物为反应溶剂，在碱作用下，将3‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮与二氟乙酸乙酯反应，得到4,4‑双氟‑1‑(3‑氟‑4‑甲氧基苯基)‑1,3‑丁二酮；(3)在乙醇溶剂存在下，4,4‑双氟‑1‑(3‑氟‑4‑甲氧基苯基)‑1,3‑丁二酮与对磺酰胺基苯肼或其盐反应，得到地拉考昔。本发明专利技术地拉考昔的制备方法，使用二氯甲烷作溶剂，不仅溶剂毒性低，而且价格比甲基叔丁基醚低，在保证产率的前提下，明显降低了生产成本。

Preparation method of pulkoxib

The invention discloses a preparation method of the ground La koxib, which belongs to the preparation field of the ground pulkoxib. The present invention includes a method for producing a pull test with: (1) using methane chloride as solvent, in the role of acid, 2 fluoro ether and acetyl chloride was obtained, 3 fluorine 4 p-methoxyacetophenone; (2) to methane chloride as solvent in alkali next, 3 fluorine 4 p-methoxyacetophenone with two fluorine ethyl acetate reaction, 4,4 difluorine 1 (3 fluorine 4 methyoxyphenyl) 1,3 two butyl ketone; (3) in the presence of ethanol solvent, 4,4 difluorine 1 (3 fluorine 4 methyoxyphenyl) 1,3 Ding two ketone and the sulfonyl amide hydrazine or its salt reaction, get deracoxib. The preparation method of the dichloromethane is dichloromethane as solvent, which not only has low toxicity, but also has lower price than methyl tert butyl ether, and obviously reduces the production cost under the premise of guaranteeing the yield.

【技术实现步骤摘要】
地拉考昔的制备方法
本专利技术涉及一种地拉考昔的制备方法，属于地拉考昔的制备领域。
技术介绍
地拉考昔是一种新型非甾体抗炎药，属于环氧酶-2(COX-2)抑制剂，用于缓解犬手术后和骨关节炎所致的疼痛和消炎，是目前第一个用于动物的COX-2抑制剂类的非甾体抗炎药。目前，中国国内没有关于地拉考昔的制备的相关专利，只有美国专利US5760068最早公开了其结构和抗炎作用。地拉考昔，化学命名为：4-(3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，结构如下：通过下述方法制备：专利US5760068中描述，第一步，冰水浴下，将三氯化铝溶于氯仿后滴入乙酰氯，搅拌10分钟后滴加2-氟苯甲醚，反应收率92％。但在工业生产中，溶剂氯仿的毒性较大，有麻醉性和致癌可能性，另外在光照下会逐渐产生剧毒光气，对人体危害较大，且溶剂成本相对较高，制约了该工艺的产业化。专利US5760068中第二步描述，将二氟乙酸乙酯溶于甲基叔丁基醚溶剂中，加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮和甲醇钠，搅拌16小时后得产物，收率96％。该反应中所用的溶剂甲基叔丁基醚，价格较高，工艺生产中需要大量溶剂，生产成本高。因此，开发一种所用溶剂毒性低，生产成本低，产率高，条件温和，操作简便的地拉考昔制备方法，将具有重要的应用价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种地拉考昔的制备方法，该方法所用溶剂毒性低，生产成本低，地拉考昔的产率高。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术首先公开了一种地拉考昔的制备方法，包括以下步骤：(1)冰水浴条件下，以甲烷氯化物为反应溶剂，在酸作用下，式Ⅱ所示2-氟苯甲醚与式Ⅲ所示乙酰氯反应，得到式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮：(2)以甲烷氯化物为反应溶剂，在碱作用下，式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮与式Ⅴ所示二氟乙酸乙酯反应，得到式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮：(3)在乙醇溶剂存在下，式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮与式Ⅶ所示对磺酰胺基苯肼或其盐进行反应，得到式Ⅰ所示地拉考昔(4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-咪唑-1基]苯磺酰胺)：其中，步骤(1)或步骤(2)所述甲烷氯化物优选为二氯甲烷(DCM)。步骤(1)按g/ml计，2-氟苯甲醚：甲烷氯化物(二氯甲烷)＝1：6-10，优选为1：8。步骤(2)按g/ml计，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：甲烷氯化物(二氯甲烷)＝1：8-14，优选为1：11。步骤(1)按照摩尔比计，2-氟苯甲醚：乙酰氯＝2：3。步骤(1)所述反应的温度为0℃-10℃，反应的时间为0.5-3小时；优选的，所述反应的温度为5℃-10℃，反应的时间为0.5-2小时；更优选的，所述反应的温度为5℃，反应的时间为1小时。步骤(1)所述酸为三氯化铝；按照摩尔比计，2-氟苯甲醚：三氯化铝＝5：6。步骤(2)按照摩尔比计，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：二氟乙酸乙酯＝13.1：14.4；步骤(2)所述反应的时间为16-48小时，优选为36小时。步骤(2)所述碱为甲醇钠；按照摩尔比计，二氟乙酸乙酯：甲醇钠＝1：1。步骤(3)按摩尔比计，4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮：对磺酰胺基苯肼或其盐＝28.4：33。本专利技术所述对磺酰胺基苯肼的盐优选为4-磺酰胺基苯肼盐酸盐。步骤(3)所述反应的时间为12-24小时，优选为16小时。本专利技术对步骤(1)式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮制备的反应温度、反应时间及二氯甲烷用量的优化结果表明，反应温度为5℃，滴加2-氟苯甲醚后反应时间为1h，二氯甲烷用量(ml)为2-氟苯甲醚质量(g)的8倍条件下，反应产物的产率高达92.4％。继续延长反应时间或提高二氯甲烷用量，产率无明显提升，大量生产时反而会浪费溶剂，降低生产效率。本专利技术对步骤(2)式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮制备的反应时间及二氯甲烷用量的优化结果表明，二氯甲烷用量(ml)为3-氟-4-甲氧基苯乙酮质量(g)的11倍，反应时间为36h，几乎反应完全，反应产物的产率高达93.1％。继续延长反应时间或提高二氯甲烷用量，对提高产率效果不大，而且降低生产效率，浪费溶剂。本专利技术对步骤(2)式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮制备中的溶剂种类优化的结果表明，选用二氯甲烷做溶剂效果最佳，反应产物的产率达93.1％，而选择其它常用溶剂如甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等，均不反应或产物量极少。本专利技术方法通过三步反应制备地拉考昔，操作简便，条件温和，且产率高，地拉考昔的产率达到87％。本专利技术技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：专利US5760068地拉考昔的制备中，第一步用氯仿做溶剂，毒性大且价格高，第二步反应所用的溶剂甲基叔丁基醚价格较高，因此生产成本高。本专利技术地拉考昔的制备方法，使用二氯甲烷作溶剂，所用溶剂毒性低，而且价格比甲基叔丁基醚低很多。因此，本专利技术地拉考昔的制备方法，在保证产率的前提下，不仅减少了毒性试剂的使用，同时明显降低了生产成本。附图说明图1为地拉考昔的合成工艺图；图2为产物地拉考昔的1HNMR图；图3为产物地拉考昔的LC-MS图；其中，A为地拉考昔液相色谱图；B为地拉考昔质谱图；图4为3-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备工艺图；图5为4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备工艺图；图6为4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备工艺图。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本专利技术的保护范围。实施例1地拉考昔的制备步骤1(Step1)：3-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备(化合物1)：冰水浴条件下，将6.38g(48mmol)三氯化铝和40ml二氯甲烷装入100ml圆底烧瓶中，搅拌溶解后滴入4.68g(60mmol)乙酰氯，维持温度在5～10℃，在5℃条件下搅拌10分钟，之后滴加2-氟苯甲醚5.04g(40mmol)。混合物在5℃下搅拌1小时后倒入100ml冰水中，水层用二氯甲烷萃取(2×30ml)，合并有机相水洗(2×30ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得产物，产率92.4％。步骤2(Step2)：4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备(化合物2)：将1.79g(14.4mmol)二氟乙酸乙酯加到50ml圆底烧瓶中，用25ml二氯甲烷溶解，加入2.2g(13.1mmol)3-氟-4-甲氧基苯乙酮和98％的甲醇钠0.79g(14.4mmol)。搅拌36小时后加入1N盐酸5ml，有机相水洗(2×15ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，加入石油醚析出黄褐色产物，产率93.1％。步骤3(Step3)：4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-咪唑-1基]苯磺酰胺的制备(化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地拉考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以甲烷氯化物为反应溶剂，在酸作用下，式Ⅱ所示2‑氟苯甲醚与式Ⅲ所示乙酰氯反应，得到式Ⅳ所示3‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮：

【技术特征摘要】
1.一种地拉考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以甲烷氯化物为反应溶剂，在酸作用下，式Ⅱ所示2-氟苯甲醚与式Ⅲ所示乙酰氯反应，得到式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮：(2)以甲烷氯化物为反应溶剂，在碱作用下，式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮与式Ⅴ所示二氟乙酸乙酯反应，得到式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮：(3)在乙醇溶剂存在下，式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮与式Ⅶ所示对磺酰胺基苯肼或其盐进行反应，得到式Ⅰ所示地拉考昔：2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)或步骤(2)所述甲烷氯化物为二氯甲烷。3.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)按g/ml计，2-氟苯甲醚：甲烷氯化物＝1：6-10，优选为1：8。4.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)按g/ml计，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：甲烷氯化物＝1：8-14，优选为1：11。5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张秀英，杨洪亮，
申请(专利权)人：东北农业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23