CETP抑制剂的合成与用途制造技术

本发明专利技术公开了CETP抑制剂的合成与用途；所述衍生物如式I的化合物。药效学实验表明，本发明专利技术式I化合物对CETP具有较好的抑制效果，已达到纳摩尔级别；其次，式I化合物的基本母核来源于天然产物中的五环三萜，原料价廉易得，在成药的安全性上较普通的小分子化合物风险更小，具有更高的应用开发价值。因此，本发明专利技术式I化合物可以用于制备抗高脂血症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病药物。本发明专利技术还提供了式I化合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
CETP抑制剂的合成与用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及新型五环三萜类衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及五环三萜类衍生物作为CETP抑制剂在预防和治疗动脉粥样硬化及高脂血症中的用途。
技术介绍
动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)易发生在大、中动脉，如心脏血管，引起供血组织缺血缺氧，出现如冠心病、心肌梗塞以及外周血管病等临床症状和体征，它是产生心血管疾病的主要病理基础。高脂血症是促进动脉粥样硬化和危及人类健康的冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的主要危险因素之一，降低血脂可以降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生率。大量流行病学研究表明，AS的发生与血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平呈负相关，而与血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平呈正相关(N.Engl.J.Med..1989，321：1311；Circulation1992，85：2025)。HDL一方面可以抑制胆固醇酯在巨噬细胞内累积，阻止其转化为泡沫细胞；另一方面它可以将动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞里胆固醇转运至肝脏分解，从而促进胆固醇逆转运(RCT)过程，防止AS的形成。1985年，Koizumi等发现一个因基因突变至胆固醇酯转移蛋白(CETP)缺乏的家系，HDL水平升高，同时冠心病发病率明显下降，并且发现如果抑制CETP活性，能有效提高血浆内HDL-C的水平，因此抑制CETP活性成为治疗动脉粥样硬化的新靶点。CETP是由476个氨基酸组成的一种疏水性的血浆糖蛋白，它是RCT过程中的关键酶之一，将胆固醇酯(CE)由抗动脉粥样硬化作用的HDL颗粒转运至促动脉粥样硬化形成的LDL及VLDL颗粒，同时将甘油三酯从LDL及VLDL逆向转运给HDL，净效应是提高了LDL-C水平，降低了HDL-C水平(J.LipidRes.1993，34：1225)。此外，CETP也介导胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞，因此是一个致动脉粥样硬化的重要因子。所以当CETP受到抑制时，apoA-I和apoA-II的分解代谢受阻，HDL水平升高，加速了胆固醇通过HDL向肝脏转运，降低了As及高脂血症形成的风险。自上20世纪90年代至今，辉瑞、罗氏、默克和礼来等大型制药公司在开发以CETP为靶标的降脂药物领域展开了激烈竞争，并报道了大量不同结构类型的小分子CETP抑制剂，但到目前为止世界范围内还没有一种CETP抑制剂成功上市，Pfizer公司的Torcetrapib由于严重的不良反应，如头痛、血压升高及心血管毒性，且致死率高于对照组，其III期临床试验在2006年底被迫终止。而Roche的Dalcetrapib由于“缺乏有意义的临床疗效”，其III期临床试验在2012年终止。EliLilly公司的Evacetrapib由于仍旧不能有效减少心脑血管不良事件发生于2015年10月终止III期临床试验。目前处在临床三期试验阶段的CETP抑制剂只有Merck公司的Anacetrapib，其结果预计在2017年内完成，但其是否能真正改善的胆固醇水平、降低心血管疾病的风险仍然未知。因此，临床上迫切需要开发安全、有效、可控的新型CETP小分子抑制剂。综上所述，CETP是高脂血症及动脉粥样硬化等心血管疾病的重要治疗靶点，其抑制剂具有重要的开发价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于设计、合成新型的含有五环三萜骨架的CETP抑制剂，以开发疗效好、副作用小的抗高脂血症及动脉粥样硬化药物。本专利技术公开了一系列齐墩果酸或熊果酸衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述衍生物如通式I的化合物：其中R1为甲基或氢；R2为甲基或氢；R3为甲基或氢；R4为氟、氯、溴、碘、三氟甲基或甲基；R5为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或甲氧甲基；R6为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；n＝1，2，3，4；本专利技术通式I的化合物优选R1为甲基或氢；R2为甲基或氢；R3为甲基或氢；R4为三氟甲基或甲基；R5为甲基、乙基、环丙基或甲氧甲基；R6为甲基、乙基、丙基或异丙基；n＝1，2，3，4；本专利技术通式I的化合物更优选R1为甲基或氢；R2为甲基或氢；R3为甲基或氢；本专利技术通式I的化合物优选R4为三氟甲基；本专利技术通式I的化合物更优选R5为乙基；本专利技术通式I的化合物更优选R6为乙基；本专利技术通式I的化合物更优选n＝1，2，3。本专利技术优选的化合物如下：3β-(3-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基)-3-氧代丙酰基)氧基-齐墩果烷-12-烯-28-酸；3β-(4-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基-齐墩果烷-12-烯-28-酸；3β-(5-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酰基)氧基-齐墩果烷-12-烯-28-酸；3β-(3-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基)-3-氧代丙酰基)氧基-12-熊果烯-28-酸；3β-(3-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基-12-熊果烯-28-酸；3β-(3-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酰基)氧基-12-熊果烯-28-酸。本专利技术的另一目的是提供了一系列齐墩果酸或熊果酸衍生物式I化合物的制备方法，如下反应式：具体包括下列步骤(1)式II化合物与式V化合物在碱性条件下加热，发生亲核取代反应，制得式III化合物；所采用的碱性溶剂选自吡啶、哌啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺，优选吡啶；采用的温度选自于60℃～200℃，优选110℃～160℃；(2)式III化合物与式VI化合物缩合生成化合物IV；所采用的活化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、羰基二咪唑、氯甲酸酯，优选氯化亚砜；采用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选二氯甲烷；采用的温度选自-20℃～60℃，优选0℃～30℃；(3)式IV化合物在适当的条件下脱除保护基；R7为羟基保护基，适当的羟基保护基对于本领域技术人员是已知的，包括苄基、对甲氧基苄基、苄氧羰基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基等，优选R6为苄基；采用的温度选自20℃～100℃，优选温度为25℃～50℃。在上述反应式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如上述式I化合物中所定义。本专利技术的又一目的是提供了一系列齐墩果酸或熊果酸衍生物式I化合物在制药中的用途。药效学实验结果表明，本专利技术式I化合物对CETP具有较好的抑制效果，已达到纳摩尔级别；其次，式I化合物的基本母本文档来自技高网...

【技术保护点】
齐墩果酸或熊果酸衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物表示：

【技术特征摘要】
1.齐墩果酸或熊果酸衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物表示：其中R1为甲基或氢；R2为甲基或氢；R3为甲基或氢；R4为氟、氯、溴、碘、三氟甲基或甲基；R5为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或甲氧甲基；R6为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；n＝1，2，3，4。2.根据权利要求1的齐墩果酸或熊果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物中R1为甲基或氢；R2为甲基或氢；R3为甲基或氢；R4为三氟甲基或甲基；R5为甲基、乙基、环丙基或甲氧甲基；R6为甲基、乙基、丙基或异丙基；n＝1，2，3，4。3.根据权利要求1的齐墩果酸或熊果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I化合物中优选R1为甲基或氢；R2为甲基或氢；R3为甲基或氢；R4为三氟甲基；R5为乙基；R6为乙基；n＝1，2，3。4.根据权利要求1的齐墩果酸或熊果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：3β-(3-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基)-3-氧代丙酰基)氧基-齐墩果烷-12-烯-28-酸；3β-(4-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基-齐墩果烷-12-烯-28-酸；3β-(5-(((2R，4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，常永志，赵文峰，温小安，柳军，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32