脂肪酸及其在与生物分子缀合中的用途制造技术

本发明专利技术提供了包含经由连接基与脂肪酸连接的生物分子的缀合物，其中所述脂肪酸具有如下的式A1、A2或A3：其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂肪酸及其在与生物分子缀合中的用途专利
本专利技术涉及GDF15的新的缀合物及其制备方法和使用方法，所述缀合物具有改善的半衰期和作用持续时间。本专利技术还涉及新的脂肪酸及其经由缀合在延长生物分子的半衰期中的用途。专利技术背景肽和蛋白质被广泛用于医药实施中，由于它们可以通过重组DNA技术产生，所以可以预期，它们的重要性在未来数年将会增加。同样作为正在进行的人基因组研究的结果，已知的具有令人感兴趣的生物活性的内源性肽和蛋白质的数量正在快速增加。由于它们的生物活性，这些多肽和蛋白质中有许多原则上可用作治疗剂。然而，内源性肽或蛋白质不是总是适宜用作候选药物，因为它们经常由于被肽酶快速降解和/或由于肾过滤和尿排泄而具有数分钟的半衰期。多肽或蛋白质在人血浆中的半衰期的变化是非常大的(从数分钟至多于一周)。治疗剂的高清除率在希望历经延长时间段维持其高血液水平的情况中是不便的。目前已经用于克服这种缺陷的一种方式是给患者施用大剂量的感兴趣的治疗性肽或蛋白质，以便即使一些治疗性肽或蛋白质被降解，仍然有足够的治疗性肽或蛋白质保持为治疗活性的。但是，这种方法对于患者是不舒适的。由于大多数治疗性肽或蛋白质本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含经由连接基与脂肪酸连接的生物分子的缀合物，其中所述脂肪酸具有如下的式A1、A2或A3：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.23 US 62/015,862;2014.11.20 US 62/082,327;1.包含经由连接基与脂肪酸连接的生物分子的缀合物，其中所述脂肪酸具有如下的式A1、A2或A3：R1是CO2H或H；R2、R3和R4相互独立地是H、OH、CO2H、-CH＝CH2或-C＝CH；Ak是支链C6-C30亚烷基；n、m和p相互独立地是6至30的整数；或其酰胺、酯或可药用盐。2.根据权利要求1的缀合物，其中所述脂肪酸选自：其中Ak3、Ak4、Ak5、Ak6和Ak7独立地是(C8-20)亚烷基，R5和R6独立地是(C8-20)烷基，或其酰胺、酯或可药用盐。3.根据权利要求1或2的缀合物，其中所述脂肪酸选自：其中Ak2是线性C8-C20亚烷基；或其酰胺、酯或可药用盐。4.根据权利要求1、2或3的缀合物，其中连接基包含烷基、链烯基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环基、聚乙二醇、一种或多种天然或非天然氨基酸或其组合，其中烷基、链烯基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环基、聚乙二醇和/或天然或非天然氨基酸各自任选地组合和连接在一起或连接至生物分子和/或连接至脂肪酸部分，所述连接经由选自-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)-O-、＝NH-O-、＝NH-NH-或＝NH-N(烷基)-的化学基团；或其酰胺、酯或可药用盐。5.根据权利要求1至4任一项的缀合物，其中连接基包含下式的非支链低聚乙二醇部分：其中y是0至34；或其酰胺、酯或可药用盐。6.根据权利要求1至5任一项的缀合物，其中连接基包含下式的杂环部分：其中r是0至2的整数且s是0至3的整数；或其酰胺、酯或可药用盐。7.根据前述权利要求任一项的缀合物，其中连接基包含一种或多种氨基酸，所述氨基酸独立地选自组氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺和甘氨酸；或其酰胺、酯或可药用盐。8.根据前述权利要求任一项的缀合物，其中所述生物分子选自：1)人生长分化因子15(GDF15)或其同系物、变体、突变体、片段及其其它修饰形式或二聚体；2)APJ激动剂肽、3)催产素受体激动剂肽、4)serelaxin、5)NPFF、6)PIP肽、7)FGF23肽、8)AgRP肽和9)siRNA；或其酰胺、酯或可药用盐。9.根据权利要求1或2的缀合物，其中经由连接基与脂肪酸连接的生物分子具有下式之一：其中在式C和D中，his-hGDF15的两个单体单元或hGDF15*的两个单体单元在两个N-末端经由连接基与脂肪酸部分连接；或其中在式E和F中，his-hGDF15的仅一个单体单元或hGDF15*的仅一个单体单元在N-末端经由连接基与脂肪酸部分连接；和其中hGDF15*是hGDF15，其中N-末端的2或3个氨基酸已经分别被氨基酸序列XH-或XHX’-所替换，其中H是组氨酸且X和X’独立地选自M和A；和其中his-hGDF15是hGDF15，其中包含1至6个组氨酸氨基酸和任选的1或2个甲硫氨酸氨基酸的标签已经被加至hGDF15的N-末端；且s是20和30之间的整数；且其中his-hDGF152的2个单体单元或hGDF15*的2个单体单元之间的线表示二硫键。10.包含具有式C的权利要求9的缀合物和具有式E的权利要求9的缀合物的混合物或者包含具有式D的权利要求9的缀合物和具有式F的权利要求9的缀合物的混合物。11.根据前述权利要求任一项的缀合物，其中所述生物分子是MH(199-308)hGDF15、MHA(200-308)hGDF15、AHA(200-308)hGDF15或AH(199-308)GDF15；或其二聚体。12.根据权利要求9或11的缀合物，其中经由连接基与脂肪酸连接的生物分子具有式G或式H：其中AHA-hGDF15是SEQIDNO:7，且脂肪酸在1个或2个单体单元的N-末端经由连接基连接，且其中两个AHA-hGDF15单元之间的线表示二硫键。13.包含具有式G的权利要求12的缀合物和具有式H的权利要求12的缀合物的混合物。14.根据前述权利要求任一项的缀合物，其中脂肪酸部分经由连接基与肽或蛋白质的N-末端连接；或其酰胺、酯或可药用盐。15.根据前述权利要求任一项的缀合物，其中缀合物具有多于10小时、多于20小时或多于30小时的血浆稳定性半衰期。16.根据前述权利要求任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·巴恩斯，山田建，C·伊贝邦乔，A·杜塔罗伊，L·C·克尔曼，A·M·布鲁斯，A·R·尤塞拉，F·泽克力，袁骏，C·娄，A·坎特，A·博斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH