一种手性双羟吲哚螺环化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种手性双羟吲哚螺环化合物的合成方法，具体为以3‑吡咯基羟吲哚与靛红衍生的

【技术实现步骤摘要】
一种手性双羟吲哚螺环化合物及其合成方法
本专利技术涉及螺环羟吲哚类化合物的合成，具体涉及手性双羟吲哚螺环化合物及其催化合成方法。
技术介绍
螺环羟吲哚衍生物广泛存在于药物活性分子以及天然产物中，丰富的性质使得许多研究人员将合成此类化合物纳入工作日程。另外，除了全碳五元或六元螺环，螺杂环的合成也有一定数量的文献报道。在螺环羟吲哚衍生物中，还有一类重要的化合物，亦即双螺环羟吲哚衍生物。此类化合物，无疑也有着非常重要的生理药理活性。然而关于此类化合物的报道却很少。现有技术中螺环羟吲哚衍生物的合成方法比较常见但双螺环羟吲哚化合物的合成方法鲜有报道。2011年，BarbasIII课题组报道了金鸡纳碱催化剂催化靛红骨架的不饱和羰基化合物与α位羟吲哚取代的酮的Michael/aldol串联环化反应，高产率高选择性地合成了双螺环羟吲哚衍生物。这是文献报道的首例双螺环羟吲哚衍生物的催化合成。该反应的构型控制主要依赖于金鸡纳碱结构单元。因此，改换催化剂中联萘胺的构型并不能改变产物的构型，而改变金鸡纳碱结构的构型可以得到相反构型的目标产物。(Tan,B.;Candeias,N.R.;BarbasIII,C.F.,ConstructionofBispirooxindolesContainingThreeQuaternaryStereocentresinaCascadeUsingaSingleMultifunctionalOrganocatalyst.Nat.Chem.2011,3,473‒477.）。2013年，王锐课题组以金鸡纳碱衍生的双功能硫脲为催化剂，通过羟吲哚骨架的异硫氰酸酯与不饱和吲哚酮间的不对称[3+2]环加成反应，高产率、高立体选择性地制备合成了一系列手性双羟吲哚螺环化合物。（Cao,Y.-M.;Shen,F.-F.;Zhang,F.-T.;Wang,R.,CatalyticAsymmetricMichaelAddition/CyclizationofIsothiocyanatoOxindoles:HighlyEfficientandVersatileApproachfortheSynthesisof3,2′-PyrrolidinylMono-andBi-spirooxindoleFrameworks.Chem.-Eur.J.2013,19,1184‒1188）2016年，Enders教授课题组报道了(DHQD)2PHAL催化的3位含有丁烯酸酯的羟吲哚与基于羟吲哚结构的Boc基团保护的亚胺间的[3+2]串联环化反应。反应产物经三氟乙酸作用脱除Boc保护基团，可以快速高效地合成与具有抗菌或抗癌药物相类似结构的目标产物。尽管如此，能够通过金属络合物催化并通过添加不同的辅助催化剂催化合成结构多样性的手性双羟吲哚螺环化合物是具有重要意义的。因此很有必要寻找一种简单、高效的合成结构多样性的双羟吲哚螺环化合物的合成方法，该方法不仅要收率高、非对映选择性和对映选择性优秀，同时所需底物易合成，廉价易得，催化剂催化效率高，反应条件温和，操作简单。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供手性双羟吲哚螺环化合物及其合成方法。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是：一种手性双羟吲哚螺环化合物的合成方法，包括以下步骤：以3-吡咯基羟吲哚和靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，在手性双噁唑啉化合物、Cu(II)络合物、化合物A存在下，在有机溶剂中，反应得到手性双羟吲哚螺环化合物；所述靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的化学结构式为：其中R1选自：甲基、苄基、烯丙基、甲氧基甲基；R2选自：氢、5-甲基、5,7-二甲基、5,6-二氟、6-氯、7-甲基、7-氟、7-三氟甲基；所述3-吡咯基羟吲哚的化学结构式为：其中R3选自：甲基、苄基、烯丙基、甲氧基甲基；R4选自：氢、5-甲基、5,7-二甲基、5-甲氧基、6-甲氧基、5,6-二氟、7-三氟甲基；所述化合物A为奎宁丁、对甲苯磺酸或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述含手性双羟吲哚螺环化合物的化学结构式为以下化学结构式的一种：本专利技术中，所述有机溶剂为醚类、卤代烃类或者苯类溶剂，优选为乙醚、二氯甲烷、三氟甲苯、甲苯、乙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或者均三甲苯，进一步优选间二甲苯。本专利技术中，以摩尔量计，所述Cu(II)络合物的用量为靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的10%；以摩尔量计，3-吡咯基羟吲哚用量为靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的2.2倍。本专利技术中，所述Cu(II)络合物的化学结构式如下所示：所述手性双噁唑啉化合物的化学结构式为：。本专利技术中，所述反应的时间为2‒48小时；所述反应的温度为室温‒70℃。本专利技术中，所述反应结束后，经过柱层析得到产物。本专利技术首次以3-吡咯基羟吲哚和靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，通过不对称Friedel‒Crafts/Aldol串联环化反应得到三种互为非对映异构体的手性双羟吲哚螺环化合物；反应过程包括在室温下，向反应瓶中依次加入Cu(II)络合物、手性双噁唑啉化合物、3-吡咯基羟吲哚、靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯、溶剂，磁力搅拌进行反应，反应结束后，加入化合物A，室温‒70℃下继续反应，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂优选为石油醚∶乙酸乙酯=5：1或1：1）即可得到目标产物，优选Cu(II)络合物、手性双噁唑啉化合物室温搅拌后再加入其他物质；该类化合物含有双螺环羟吲哚结构，与某些具有药理活性的化合物有着相近的结构单元，因而具有巨大的潜在应用价值。优选的技术方案中，反应体系中使用间二甲苯为溶剂和使用(Box)/Cu(II)络合物为催化剂，优选Cu(II)络合物、手性双噁唑啉化合物等量，以提高反应收率以及立体选择性。上述反应过程如下所示：由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点:1．本专利技术首次实现了以靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯和2-烯基苯酚为反应物、手性(Box)/Cu(II)络合物为催化剂，在奎宁丁、对甲苯磺酸或DBU存在下，合成一种手性双羟吲哚螺环化合物的方法，该方法操作简便，收率高，化学选择性择性好；2．本专利技术所公开的合成手性双羟吲哚螺环化合物的反应后处理简单，反应属于串联环化反应，体系中没有副产物生成；3．本专利技术公开的合成一种手性双羟吲哚螺环化合物的方法适用底物范围很广，原料均为工业化、廉价易得的产品，无污染；并且官能团兼容性高，对映选择性以及非对映选择性优秀，收率高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步描述:实施例一：氮气氛围下，Cu(OTf)2(3.61mg,0.01mmol,10mol%)、L(5.12mg,0.01mmol,10mol%)置于无水间二甲苯(2.5mL)中，室温搅拌1小时，加入反应物1a(25.9mg,0.1mmol)以及2a(46.4mg,0.22mmol,2.2equiv)，室温下反应1小时至底物1a消失，向反应体系中加入奎宁丁(6.48mg,0.02mmol,20mol%)，室温下继续反应1.5小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(1/1)柱层析分离，得44.8mg白色固体3aa，收率为95%，215–216°C。对产物3aa进行分析，结果如下：99:1dr,9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性双羟吲哚螺环化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以3‑吡咯基羟吲哚和靛红衍生的

【技术特征摘要】
1.一种手性双羟吲哚螺环化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以3-吡咯基羟吲哚和靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，在手性双噁唑啉化合物、Cu(II)络合物、化合物A存在下，在有机溶剂中，反应得到手性双羟吲哚螺环化合物；所述靛红衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的化学结构式为：其中R1选自：甲基、苄基、烯丙基、甲氧基甲基；R2选自：氢、5-甲基、5,7-二甲基、5,6-二氟、6-氯、7-甲基、7-氟、7-三氟甲基；所述3-吡咯基羟吲哚的化学结构式为：其中R3选自：甲基、苄基、烯丙基、甲氧基甲基；R4选自：氢、5-甲基、5,7-二甲基、5-甲氧基、6-甲氧基、5,6-二氟、7-三氟甲基；所述化合物A为奎宁丁、对甲苯磺酸或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述含手性双羟吲哚螺环化合物的化学结构式为以下化学结构式的一种：。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为醚类、卤代烃类或者苯类溶剂。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兴旺，李乃凯，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32