一种抗肿瘤药物水合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种抗肿瘤药物水合物及其制备方法，具体地，本发明专利技术公开了一种奥拉帕尼水合物及其制备方法。本发明专利技术公开的奥拉帕尼水合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在2.228°、4.309°、7.125°、14.613°、19.134°、24.672°、25.448°、26.317°、32.115°、34.451°、36.228°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。经实验惊喜地发现本发明专利技术得到的奥拉帕尼水合物溶解性显著提高。本发明专利技术还公开了奥拉帕尼水合物的制备方法，该制备方法简单易操作，收率及纯度高，反应条件温和，适合大规模生产。本发明专利技术的奥拉帕尼水合物制成的胶囊溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物水合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，公开了一种抗肿瘤药物水合物及其制备方法。
技术介绍
奥拉帕尼，化学名为4-[3-(4-环丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，英文名为Olaparib，结构式如式1所示：奥拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发的一种小分子，是一种强效PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(BRCA-1或BRCA-2)的基因突变癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌)。奥拉帕尼可以选择性的作用于肿瘤细胞，正常细胞由于保留了双链修复功能而不被破坏。癌细胞由于两个等位基因都缺失或突变，双链修复功能丧失，细胞最终死亡，这一新型的药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望。CN101528714A公开了奥拉帕尼无溶剂化物的晶型A，其X-射线粉末衍射图(2θ)在12.0°、17.8°、21.1°、22.3°、29.2°、10.5°、14.0°、21.7°、24.3°、26.1°存在特征峰，DSC显示在210.1℃±1℃存在吸热峰，该晶型稳定性好，经检测其为无水合物。专利CN105439961A公开了奥拉帕尼的晶型I及其制备方法，本专利技术提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰，经检测其含有1.5分子的结晶水。其制备方法为：将奥拉帕尼的固体置于纯水或含水溶剂中搅拌得到，所述含水溶剂，包括含水体积不小于80％的混合溶剂，所述含水溶剂，包括醇类、酮类、醚类、烷烃类、芳香类溶剂。该晶型稳定性比专利CN101528714A中的晶型A更好，在制备、储存以及制剂开发过程中都能够保持稳定，不会发生转晶；溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法所用溶剂无毒环保，对未来该药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。专利CN105254572A公开了一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰，经检测其为无水合物。其表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在175.3℃±1℃处。本专利技术还提供了奥拉帕尼晶型的制备方法，包括：1)将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼溶液，所述溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或几种；2)将奥拉帕尼溶液过滤，自然冷却，得到所述的奥拉帕尼晶型。本专利技术提供的晶型奥拉帕尼的粒度小，溶出速度快。本专利技术所述的晶型奥拉帕尼的粒度为D50为2.45微米，粒度较小，进而使得其作为制剂时，溶出速度快，提高了产品的药效；且本专利技术提供的制备方法简单，得到的晶型奥拉帕尼性能也稳定。CN101821242A公开了奥拉帕尼无溶剂化物的晶型L，其X-射线粉末衍射图(2θ)在14.4°、17.2°、17.5°、18.8°、23.0°、10.4°、13.6°、25.1°存在特征峰，DSC显示在198.5℃±1℃存在吸热峰，该晶型稳定性好，经检测其为无水合物。CN106554315A公开了一种奥拉帕尼一水合物，其X-射线粉末衍射图(2θ)在5.620°、6.420°、7.420°、9.340°、10.120°、11.240°、14.020°、16.880°、17.540°、18.120°、20.200°、22.460°、24.180°、26.720°、30.200°、33.100°、34.640°、37.340°、39.420°存在特征峰，其制备方法为奥拉帕尼加入4-5倍重量/体积比丙酮-水＝3-4:2-1的混合液中，加热至70-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。本专利技术的晶体具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。奥拉帕尼属于难溶性药物，常常制备成固体制剂给药，而对于晶型药物的固体制剂来说，制剂的稳定性以及溶出度与原料药的晶型有很大的关系，奥拉帕尼在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，奥拉帕尼多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，奥拉帕尼的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。化合物多晶型是一种普遍现象，对于晶型的稳定性、吸湿性、溶解性等优良性能一直是一种长远的追求。专利技术经过大量的试验研究发现，现有晶型大多数从稳定性、吸湿性解决其制剂的稳定问题，而制剂的溶出则常常是通过制剂过程中辅料的添加及原料晶型的控制等角度解决。奥拉帕尼原料的难溶性一直是本领域的技术难点，一直无法突破。本专利技术经过大量的试验研究，采用新的结晶方法，得到了一种新的奥拉帕尼晶型，经检测其为2.5水合物，本专利技术提供的奥拉帕尼2.5水合物纯度高、稳定性好，经实验惊喜地发现本专利技术得到的奥拉帕尼2.5水合物溶解性显著提高。本专利技术还公开了奥拉帕尼2.5水合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，收率及纯度高，适合大规模生产。本专利技术的奥拉帕尼2.5水合物制成的胶囊溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种奥拉帕尼2.5水合物及其制备方法，所要解决的技术问题是提高奥拉帕尼在水中的溶解性和纯度，从而提高其制剂的溶出度和生物利用度，以克服现有技术缺陷。为了实现本专利技术的目的，采用的技术方案为：一种抗肿瘤药物水合物，该水合物为奥拉帕尼2.5水合物，其分子式为：C24H23FN4O3·2.5H2O，结构式如下(式II)，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.228°、4.309°、7.125°、14.613°、19.134°、24.672°、25.448°、26.317°、32.115°、34.451°、36.228°处显示有特征衍射峰。本专利技术提供的奥拉帕尼2.5水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术还提供了一种奥拉帕尼2.5水合物的制备方法，具体步骤为：(1)取奥拉帕尼粗品，加入二氯甲烷/乙醇/水的混合溶液，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；(2)将步骤(1)滤液降至室温，缓慢滴加二氯甲烷，降温析晶；(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。优选地，步骤(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇与水的体积比为二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1～2；步骤(1)所述奥拉帕尼粗品与混合溶液的质量体积比为1g:8ml～10ml；步骤(1)所述的搅拌速度为20-40转/分钟。进一步优选地，步骤(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇与水的体积比为二氯甲烷:乙醇:水＝10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物水合物，其特征在于，所述的水合物为奥拉帕尼2.5水合物，其分子式为：C24H23FN4O3·2.5H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在2.228°、4.309°、7.125°、14.613°、19.134°、24.672°、25.448°、26.317°、32.115°、34.451°、36.228°处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物水合物，其特征在于，所述的水合物为奥拉帕尼2.5水合物，其分子式为：C24H23FN4O3·2.5H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.228°、4.309°、7.125°、14.613°、19.134°、24.672°、25.448°、26.317°、32.115°、34.451°、36.228°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物水合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的一种抗肿瘤药物水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)取奥拉帕尼赞粗品，加入二氯甲烷/乙醇/水的混合溶液，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；(2)将步骤(1)滤液降至室温，缓慢滴加二氯甲烷，降温析晶；(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。4.如权利要求3所述的一种抗肿瘤药物水合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇与水的体积比为二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1～2；步骤(1)所述奥拉帕尼粗品与混合溶液的质量体积比为1g:8ml～10ml；步骤(1)所述的搅拌速度为20-40转/分钟。5.如权利要求4所述的一种抗肿瘤药物水合物的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹏，王绪飞，黄小为，
申请(专利权)人：刘德鹏，
类型：发明
国别省市：山东,37