甲状腺激素T3和/或T4的单次剂量药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及水‑醇溶液中的甲状腺激素三碘甲状腺氨酸或碘塞罗宁(T3)以及四碘甲状腺原氨酸或甲状腺素(T4)的口服使用的单次剂量的制剂，其在可挤压的和对其包含的挥发性物质的蒸发不透过的制药用容器中是物理和化学稳定的，使免受意外的或微生物污染，以及涉及实施它的相应手段。

Thyroid hormone T3 and / or T4 single dose pharmaceutical preparations

The invention relates to a water alcohol solution in thyroid hormone triiodothyronine three or liothyronine (T3) and four triiodothyronine and thyroxine (T4) single dose preparations for oral use, it can be through extrusion and the evaporation of the volatile substances of pharmaceutical the container is physically and chemically stable, from accidental or microbial contamination, and to implement the corresponding means of it.

【技术实现步骤摘要】
甲状腺激素T3和/或T4的单次剂量药物制剂本申请是国际申请日为2012年11月13日，中国国家申请号为201280055960.7，专利技术名称为“甲状腺激素T3和/或T4的单次剂量药物制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及甲状腺激素T3和/或T4的药物制剂。特别地，本专利技术涉及适合于口服施用并且其特征在于高的物理、化学和微生物稳定性的水-醇溶液中的甲状腺激素T3和T4的药物制剂。本专利技术还涉及所述药物制剂在治疗由激素T3和/或T4缺乏引起的病症中的用途。
技术介绍
甲状腺激素三碘甲状腺氨酸或碘塞罗宁(T3)以及四碘甲状腺原氨酸或甲状腺素(T4)响应于垂体腺激素TSH而由甲状腺的滤泡细胞分泌，其产物反过来被下丘脑激素TH调节。甲状腺激素的分泌遵循昼夜节律；T3和T4的最高水平在夜间和早上的凌晨达到。T3和T4对于儿童的正常身体生长以及对于各种器官尤其是骨骼的成熟是必不可少的，并且调节成人的新陈代谢活性，影响每个器官和组织的功能。特别是，T3和T4增加静止时的氧消耗，提高基础代谢，体温和日常的卡路里需求。它们调节碳水化合物代谢，促进肝糖分解和糖质新生，以及增加参与葡萄糖氧化的酶的活性。甲状腺激素参与脂类分解和脂肪生成，调节蛋白合成，对肌肉行使营养作用，并影响心血管系统。甲状腺激素对于心脏功能是必不可少的：它们增加心肌收缩性(正性肌力作用)，增加心率(正性变时作用)以及增加静脉回流到心脏。总之，甲状腺激素的作用在低剂量主要是合成代谢的，而它们在高剂量具有分解代谢作用。在生理缺乏甲状腺激素的状况下，如在原发性和继发性甲状腺功能减退的情况下，需要基于T3和/或T4的治疗，像这样的或以钠盐或水合物的形式施用。用甲状腺激素的治疗持续患者的整个生命，并且剂量学(施用的剂量和频率)根据患者的响应定制。T3和T4的初始剂量通常较低。然后逐渐增加所述剂量直到临床评价和实验室测试显示最佳响应。选择剂量是关键的方面：低剂量导致较差的响应，而过多的剂量可产生甲状腺机能亢进的中毒症状比如心动过速、出汗、体重减轻、神经质、腹泻、由于破骨细胞激活的骨吸收，以及心脏问题。因此对于患者来说能够指望剂量准确性方面的可靠的剂型很重要。T3和T4激素的口服药物形式以固体形式(常规片剂和软胶胶囊)和以滴剂的液体口服形式供应出售。这种最新的药物形式使得所述激素立即可用于胃肠吸收，并通常由具有滴管的单一的多次剂量的玻璃溶液中的溶液组成。滴管的使用使得难以测量准确分发的溶液体积，和因此施用的剂量。例如，如果使用具有100μg/mL浓度的T4溶液，那么可施用3.5至200μg之间的T4剂量。假定每滴(大约35μL)含有3.5μg的T4，那么最大剂量200μg的施用需要不少于57滴被分发(2mL)。而且，分发的滴剂的体积不能精确地重复。滴管的使用可能因此不能保证必要的剂量准确性，其由以各种各样的剂量可得以允许最佳的个体化治疗的其他形式的施用比如片剂或软胶囊提供。剂量的不确定的准确性对于具有小的治疗窗的药物比如甲状腺激素，特别是在特定的患者群(儿童和老年人)中是一个特别重要的问题。在T3和/或T4的液体药物形式的情况下，很明显，单次剂量药物包装的市场上的可得性满足了清楚的治疗要求。在所述液体药物形式(溶液、乳剂和混悬剂)和半固体形式(乳膏剂、软膏剂和糊剂)，用于药物的剂型成分通常以高蒸汽压的方式使用，比如醇类，或惰性气体，比如氮气，可充当活性成分的溶剂存在于制成品中或作为防腐剂，并且还可与以药物形式存在的其它成分协同，促进制成品的物理和化学稳定性。挥发性的有机溶剂比如乙醇用于促进激素T3和/或T4的溶解。充分包含挥发性物质对于保证产品的物理和化学稳定性来说是必要的。必须阻止所述物质通过初级包装材料从所述剂型的蒸发，以避免它们的浓度随时间逐渐降低。现有技术由申请人提交的专利申请WO2010/086030公开了用于T3/T4激素溶液的单次剂量可压缩容器，其由具有10至80MPa之间的杨氏模量的塑料制成，并且特别由聚乙烯或聚丙烯与乙烯醋酸乙烯酯的混合物制成。然而，已观察到尽管所述容器显示确保所述溶液被完全清空的最佳可压缩性的特征，然而它不能够保持它包含的激素T3/T4的水-醇溶液的化学和物理稳定性，在存储期间导致醇溶剂的损失并增加存在于其中的杂质量。因此本专利技术的目的是克服现有技术相关的缺陷，特备是存储于WO2010/086030中描述的容器中的激素T3/T4的水-醇溶液的化学和物理不稳定性，同时维持由单次剂量的可压缩容器提供的剂量和施用的便利性和准确性。
技术实现思路
本专利技术涉及在即用型包装中的适合于口服的甲状腺激素T3和T4的单次剂量的药物制剂，所述即用型包装由用激素T3和/或T4的水-醇溶液预装填的容器组成，所述容器选自：(a)置于密封小袋中的一组分LDPE塑料容器，其可通过手动压缩挤压的并具有10至200MPa之间的杨氏模量，所述密封小袋由选自以下的材料的多层构成的膜组成：聚乙烯、铝、聚对苯二甲酸乙二醇酯、离子键树脂、纸、乙烯乙烯醇共聚物树脂、聚丙烯和氟化的-氯化的树脂；(b)具有200至700μm之间的厚度的多组分层压塑料容器，其可通过手动压缩挤压具有10至200MPa之间的杨氏模量，并且其特征在于适当选自聚乙烯、乙烯乙烯醇共聚物树脂、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、氟化的-氯化的树脂、离子键树脂、环状烯烃共聚物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、层压金属以及特别的与塑料结合的铝的多层塑料。在容器(a)的一个实施方案中，所述小袋的组成为由根据下列组合的数层材料制成的膜：聚乙烯、铝和聚酯；聚乙烯、铝和纸；离子键树脂、铝和纸。所述小袋也表现出氧气和水蒸汽透过性，优选地在0.1至0.2cc/m2/天之间。所述水-醇溶液可包含1至20μg的甲状腺激素T3和/或12.5至200μg的甲状腺激素T4，大量的乙醇优选范围在5至30％w/v之间，优选范围在70至95％w/v之间的大量甘油，和水。在稳定期结束时，本专利技术的药物制剂包含不低于95％的初始乙醇浓度，不低于初始浓度95％的T3和/或T4含量，以及总杂质(不包括在单次剂量的T4容器中的杂质T3)≤活性成分初始浓度的2.5％。而且，由于其特征，本专利技术的药物制剂保证了不存在微生物污染，TAMC(总的需氧微生物计数)值<100CFU/g，TYMC(总的酵母和霉菌计数)值<10CFU/g，以及大肠杆菌(E.coli)的不存在，因此可实际使用并且不容易意外地污染。本专利技术的药物制剂方便地用于治疗与甲状腺激素T3和/或T4缺乏相关的病症。因此本专利技术的另一个方面涉及如上文所述的容器中的甲状腺激素T3和/或T4的水-醇溶液在制备用于治疗与甲状腺激素T3和/或T4缺乏相关的病症的口服药剂中的用途。具体实施方式在激素T3/T4的液体口服制剂领域中，包装材料的选择对于允许正确体积的溶液简单并精确地递送很重要。为了容易地挤压并确保其内容物的完全递送，所述容器必须是软的和可塑的。这种状态通常借助于低密度聚乙烯、聚丙烯和有时外加产生“松散的”交联的适当的“软化”剂比如EVA取得。可挤压的容器，其特征在于，具有足够低的杨氏模量的塑料材料。最好的结果已用以低于200MPa的杨氏模量为特征的塑料获得。已显示，当使用具有该杨氏模量的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种即用型包装中的适合于口服施用的T3和T4甲状腺激素的单次剂量药物制剂，所述即用型包装由用激素T3和/或T4的水‑醇溶液预装填的容器组成，所述容器选自：(a)置于密封小袋中的一组分LDPE塑料容器，其可通过手动压缩挤压并具有10至200MPa之间的杨氏模量，所述密封小袋由层压膜组成，所述层压膜由以下组合中的不同材料制成：聚乙烯，铝和聚酯；聚乙烯，铝和纸；离聚物树脂，铝和纸；(b’)具有200至700μm之间的厚度的多组分层压塑料容器，其可通过手动压缩挤压并具有10至200MPa之间的杨氏模量，所述容器由包括：聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯的多层塑料材料组成；(b”)具有200至700μm之间的厚度的多组分层压塑料容器，其可通过手动压缩挤压并具有10至200MPa之间的杨氏模量，所述容器由包括：聚乙烯、乙烯乙烯醇的多层塑料材料组成。

【技术特征摘要】
2011.11.14 IT MI2011A0020661.一种即用型包装中的适合于口服施用的T3和T4甲状腺激素的单次剂量药物制剂，所述即用型包装由用激素T3和/或T4的水-醇溶液预装填的容器组成，所述容器选自：(a)置于密封小袋中的一组分LDPE塑料容器，其可通过手动压缩挤压并具有10至200MPa之间的杨氏模量，所述密封小袋由层压膜组成，所述层压膜由以下组合中的不同材料制成：聚乙烯，铝和聚酯；聚乙烯，铝和纸；离聚物树脂，铝和纸；(b’)具有200至700μm之间的厚度的多组分层压塑料容器，其可通过手动压缩挤压并具有10至200MPa之间的杨氏模量，所述容器由包括：聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯的多层塑料材料组成；(b”)具有200至700μm之间的厚度的多组分层压塑料容器，其可通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛伦佐·贝洛里尼，阿尔贝特·贝尔纳雷吉，马尔科·皮佐蒂，
申请(专利权)人：阿尔特刚股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH