使用纯化的逆向热敏聚合物的内镜粘膜切除制造技术

本发明专利技术的一方面涉及包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物在哺乳动物胃肠粘膜切除的内镜程序中的用途。本发明专利技术的另一方面涉及一种胃肠粘膜切除的方法，所述方法包括粘膜下给予哺乳动物胃肠粘膜的区域有效量的包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物；和手术切除胃肠粘膜的所述区域。本发明专利技术的又一方面涉及一种用于哺乳动物胃肠内镜粘膜切除的试剂盒，所述试剂盒包括包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物；注射器；及其使用说明。

Endoscopic mucosal resection using a purified reverse thermosensitive polymer

One aspect of the present invention relates to the use of a composition comprising a purified reverse thermosensitive polymer in an endoscopic procedure for the removal of gastrointestinal mucosa in mammals. Another aspect of the invention relates to a method for gastrointestinal mucosal resection, the method includes compositions comprising inverse thermosensitive polymer purification area effective amount of submucosal administering to the mammal gastrointestinal mucosa; and resection of gastrointestinal mucosa of the region. Another aspect of the present invention relates to a kit for endoscopic mucosal resection of mammalian gastrointestinal tract comprising a composition comprising a purified reverse thermosensitive polymer; a syringe; and instructions for use thereof.

【技术实现步骤摘要】
使用纯化的逆向热敏聚合物的内镜粘膜切除本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年12月1日；申请号：200880126231.X(PCT/US2008/085114)；专利技术名称：“使用纯化的逆向热敏聚合物的内镜粘膜切除”。相关申请本申请要求2007年11月29日提交的美国临时专利申请序列号60/991,049的优先权。专利技术背景内镜粘膜切除(EMR)在治疗早期胃肠癌中公认为是一种有疗效的治疗方式。迄今为止，与盐水一起粘膜下注射用于在EMR过程中使并发症程度最低。但是，在盐水注射后组织隆凸的持续时间较短，且需要以较大的损害重复注射以进行EMR。虽然在EMR中使用了具有高粘度的溶液，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，但是解决该问题的适当方案仍难以确定。专利技术概述本专利技术的一方面涉及包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物在胃肠粘膜切除的内镜程序中的用途。本专利技术的另一方面涉及一种胃肠粘膜切除的方法，所述方法包括粘膜下给予哺乳动物胃肠粘膜的区域有效量的包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物；和手术切除胃肠粘膜的所述区域。本专利技术的又一方面涉及一种用于胃肠内镜粘膜切除的试剂盒，所述试剂盒包括包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物；注射器；及其使用说明。附图简述图1图示作为温度的函数的LeGooEndo(纯化的泊洛沙姆237的20-25％含水溶液)和未经纯化的泊洛沙姆407的20％含水溶液的粘度。图2图示作为温度的函数的LeGooEndo(纯化的泊洛沙姆237的20-25％含水溶液)和未经纯化的泊洛沙姆407的20％含水溶液的粘度。专利技术详述内镜粘膜切除术(EMR)代表在胃肠道的微创手术中的主要进步。EMR基于内镜检查法提供目测和接近粘膜的构思，粘膜是胃肠道的最内面的衬膜，是从食道癌至直肠癌的大多数胃肠癌起源的位点。该方法将内镜手术的治疗功能与切除的组织的病理学检查的诊断功能相结合。EMR首先在日本流行，日本的内镜检查者面临着非常高发病率的胃癌。这点区别于大多数西方国家，包括美国，这些国家中结肠癌为更常见的疾病。大多数结肠癌由粘膜息肉引起，粘膜息肉突出至结肠腔中，使得在使用金属环来抓住息肉底部的内镜检查法中较容易被除去。随后用电流切除息肉，同时产生切割作用和烧灼。与此相反，在胃中大多数癌症不是起源于息肉，而是起源于仅轻微提高、持平、或轻微降低的粘膜发育异常损害。使用简单的金属丝勒除器非常难以抓住这种损害。日本内镜检查者致力于开发多种方法来使发病的粘膜区域隆起，使得勒除可能进行。这些技术的大多数使用流体注射入粘膜下层——紧紧位于粘膜之下的胃肠道层，以隆起粘膜并使其能被勒除器抓住。遗憾的是，迄今为止使用的流体对于EMR不是最优化的，例如，因为这些流体通常不够粘稠以提供足够持久、隆凸的区域。如果可得到能提供最优化的持久的、隆凸的粘膜表面的流体，EMR也可有效用于食道，食道的早期癌症和恶变前的发育异常也往往是非息肉状的和扁平的，且EMR也可有效用于结肠，EMR在结肠中可用于帮助除去小的和大的扁平或固着的息肉。因为上述启示可考虑未经纯化的逆向热敏聚合物，但是，遗憾的是，这些聚合物在体温下凝胶化，由于导管在结肠或胃内展开后很快升温至体温，因此这些聚合物在用于注射的导管中凝胶化。值得注意的，显示快速可逆的液体至凝胶的转变的纯化的逆向热敏聚合物(LeGoo-endoTM)已显示在人内镜胃肠粘膜切除(EMR)的体外和体内猪模式(porcinemodel)中用作粘膜下注射溶液是有效的。LeGoo-endod纯化的性质导致快速可逆液体至凝胶的转变，使其在室温下为液体，且仅在EMR位点从导管涌出时凝胶化。用LeGoo-endoTM得到的粘膜隆凸比用其它常用物质得到的粘膜隆凸更持久。此外，用LeGoo-endoTM得到的粘膜隆凸的大小和稠度没有显著的变化。LeGoo-endoTM在体内结肠EMR中表现良好。这些结果表明，使用LeGoo-endoTM或其它纯化的逆向热敏聚合物可提高人EMR程序的安全性和效力。在某些实施方案中，由纯化的逆向热敏聚合物体内形成的疱(bleb)(即，提供粘膜隆凸的凝胶)保持约30-180分钟、约45-150分钟、约60-120分钟、约75-100分钟、约90分钟、约80分钟、约70分钟、约60分钟、约50分钟、约40分钟或约30分钟。为了得到前述结果，需要开发一种将在体温下转变为凝胶的纯化的逆向热敏聚合物溶液通过导管注射至结肠或胃的方法。在所克服的困难中的情况是由于导管停留在体内时快速达到体温，纯化的逆向热敏聚合物在达到EMR所需位点之前在导管内凝胶化。例如，由于在导管中形成凝胶，通过推与导管连接的注射器的柱塞的手动注射不可行，在低于1200psi的压力下使用机械注射器辅助的注射也不可行；此外，排除高于1200psi的压力，这是由于这样的高压足以破裂任何常规导管。换言之，如果纯化的逆向热敏聚合物在导管中凝胶化(即，在达到EMR位点之前凝胶化)，且常规导管可承受的压力不足以将流体形式的纯化的逆向热敏聚合物递送至EMR位点，则该方法不可行。值得注意的，使用包含连接至填充有纯化的逆向热敏聚合物的注射器的高压针导管的系统可解决递送问题，其中，所述高压针导管包含在通过手动(例如，螺杆)、电气或加压气体机构在注射器的柱塞上产生压力的给药装置(例如，注射器泵)中。使用所述系统可使用和承受的较高压力具有两种功能：(a)将粘稠的流体推送过导管；和(b)允许足够快速的注射，其使得从室温注射器进入导管的纯化的逆向热敏聚合物持续调节导管的温度，使得聚合物在停留时间期间在导管中不凝胶化，且仅在从导管中出来以后凝胶化，并导致与EMR位点直接接触。总之，LeGoo-Endo(在图中表示为“PS137-25”)为纯化的泊洛沙姆237的含水溶液，其在体温下的粘度为未经纯化的20％泊洛沙姆407的3.9倍，使得形成能经受得住弹性粘膜所施加压力的持久的疱；此外，LeGoo-Endo于25℃和室温下的粘度分别低于未经纯化的20％泊洛沙姆407在这些温度下的粘度的十分之一，从而防止在LeGoo-Endo给予的过程中在导管内形成凝胶，这是部分地由于当新的LeGoo-Endo在加压下进入导管时连续冷却导管。逆向热敏聚合物通常，可将用于本专利技术方法的、在体温下或大致体温下变为凝胶的逆向热敏聚合物以液体或软凝胶形式注射到患者体内。一旦注射材料达到体温，其经历从液体或软凝胶到硬凝胶的转变。用于本专利技术方法的逆向热敏聚合物可包括具有逆热凝胶化特性的嵌段共聚物。通常，根据本专利技术，也可使用于体温下以凝胶形式存在且在低于体温下以液体形式存在的生物相容的、生物可降解的嵌段共聚物。同样，所述逆向热敏聚合物可包括治疗剂，例如抗血管生成剂、激素、麻醉剂、抗微生物剂(抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂)、抗炎剂、诊断试剂或伤口愈合试剂。类似地，可将低浓度的染料(例如亚甲基蓝)或填料加入到逆向热敏聚合物中。逆向热敏聚合物的分子量可在1,000-50,000之间，或在5,000-35,000之间。通常所述聚合物在含水溶液中。例如，典型的含水溶液包含约5％-约30％聚合物，或约10％-约25％聚合物。合适的逆向热敏聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)的分子量可例如在5,000-25,000之间，或在7,000-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物在哺乳动物胃肠粘膜切除的内镜程序中的用途。

【技术特征摘要】
2007.11.29 US 60/9910491.一种包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物在哺乳动物胃肠粘膜切除的内镜程序中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述纯化的逆向热敏聚合物为聚氧化烯嵌段共聚物。3.权利要求1的用途，其中所述纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。4.权利要求1的用途，其中所述纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆118、泊洛沙姆237、1107和1307。5.权利要求1的用途，其中所述纯化的逆向热敏聚合物为泊洛沙姆407。6.权利要求1的用途，其中所述纯化的逆向热敏聚合物为泊洛沙姆237。7.权利要求1的用途，其中所述组合物的转变温度在约10℃-约40℃之间。8.权利要求1的用途，其中所述组合物的转变温度在约15℃-约30℃之间。9.权利要求1的用途，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80％-约120％。10.权利要求1的用途，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80％-约120％；且所述组合物的转变温度在约10℃-约40℃之间。11.权利要求1的用途，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80％-约120％；且所述组合物的转变温度在约15℃-约30℃之间。12.权利要求1的用途，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80％-约120％；所述组合物的转变温度在约10℃-约40℃之间；且所述纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。13.权利要求1的用途，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80％-约120％；所述组合物的转变温度在约15℃-约30℃之间；且所述纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。14.权利要求1的用途，其中所述组合物包含约5％-约35％的所述纯化的逆向热敏聚合物。15.权利要求1的用途，其中所述组合物包含约10％-约30％的所述纯化的逆向热敏聚合物。16.权利要求1的用途，其中所述纯化的逆向热敏聚合物具有约1.5-约1.0的多分散性指数。17.权利要求1的用途，其中所述纯化的逆向热敏聚合物具有约1.2-约1.0的多分散性指数。18.权利要求1的用途，其中所述组合物还包含对比-增强试剂。19.权利要求18的用途，其中所述对比-增强试剂选自不透射线的材料、顺磁性物质、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和包含放射性核素的材料。20.权利要求1-19中任一项的用途，其中所述哺乳动物为人。21.一种胃肠粘膜切除的方法，所述方法包括粘膜下给予哺乳动物胃肠粘膜的区域有效量的包含纯化的逆向热敏聚合物的组合物；和手术切除胃肠粘膜的所述区域。22.权利要求21的方法，其中所述纯化的逆向热敏聚合物为聚氧化烯嵌段共聚物。23.权利要求21的方法，其中所述纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。24.权利要求21的方法，其中所述纯化的逆向热敏聚合物选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆118、泊洛沙姆237、1107和1307。25.权利要求21的方法，其中所述纯化的逆向热敏聚合物为泊洛沙姆407。26.权利要求21的方法，其中所述纯化的逆向热敏聚合物为泊洛沙姆237。27.权利要求21的方法，其中所述组合物的转变温度在约10℃-约40℃之间。28.权利要求21的方法，其中所述组合物的转变温度在约15℃-约30℃之间。29.权利要求21的方法，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80％-约120％。30.权利要求21的方法，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80％-约120％；且所述组合物的转变温度在约10℃-约40℃之间。31.权利要求21的方法，其中所述组合物在生理学温度下的体积为在低于其转变温度下的体积的约80...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM富格尔，
申请(专利权)人：健赞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US