用于治疗由CFTR活性缺乏介导的疾患的5元杂芳基氨基磺酰胺制造技术

本发明专利技术涉及杂芳基化合物、其药学上可接受的盐以及它们的药物制剂。本文还描述了组合物以及此类化合物在治疗由CFTR活性缺乏介导的疾病和疾患，特别是囊性纤维化的方法中的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗由CFTR活性缺乏介导的疾患的5元杂芳基氨基磺酰胺
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月12日提交的美国临时专利申请第62/934,293号的优先权和权益，所述美国临时专利申请通过引用以它的整体并入本文。

技术介绍

[0003]囊性纤维化(CF)，作为一种常染色体隐性病症，由cAMP活化的质膜氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的功能缺陷引起，其可导致对肺、胰腺和其他器官的损害。已鉴定和测序编码CFTR的基因(参见Gregory,R.J.等人(1990)Nature 347:382
‑
386；Rich,D.P.等人(1990)Nature 347:358
‑
362；Riordan,J.R.等人(1989)Science245:1066
‑
1073)。CFTR，作为ATP结合盒(ABC)超家族的成员，由两个六次穿膜结构域(MSD1和MSD2)、两个核苷酸结合结构域(NBD1和NBD2)、调节区(R)和四个胞质环(CL1
‑
4)组成。通常，CFTR蛋白主要位于上皮细胞的顶膜中，在顶膜中，它起着将包括氯离子、碳酸氢根和硫氰酸根的阴离子传导至细胞中以及传导出细胞的作用。CFTR可对包括上皮钠通道ENaC的其他电解质通道具有调节作用。
[0004]在囊性纤维化患者中，CFTR的不存在或功能异常导致外分泌腺功能异常和多系统疾病，所述多系统疾病的特征在于胰腺机能不全和吸收不良，以及肺中粘液纤毛清除异常、粘液淤积、慢性肺感染和炎症、肺功能降低和最终呼吸衰竭。
[0005]尽管已鉴定CFTR基因中超过1,900种突变，但对每种CFTR突变可如何影响通道功能的详细了解仅有一个子组是已知的。(Derichs,European Respiratory Review,22:127,58
‑
65(2013))。最频繁的CFTR突变是第一核苷酸结合结构域(NBD1)中在残基508处的苯丙氨酸的框内缺失(ΔF508)。超过80％的囊性纤维化患者在至少一个等位基因中在残基508处具有缺失。这个关键苯丙氨酸的丧失致使CFTR NBD1结构域在生理温度下在构象方面不稳定，并且损害NBD1与CFTR的第二跨膜结构域(ICL4)之间的结构域间界面的完整性。ΔF508突变导致产生错误折叠的CFTR蛋白，其并非运输至质膜，而是保持在内质网中，并且由泛素
‑
蛋白酶体系统靶向以达成降解。
[0006]质膜处功能性CFTR通道的丧失会破坏离子稳态和气道表面水化，从而导致肺功能降低。降低的纤毛周围液体体积和增加的粘液粘度阻碍粘液纤毛清除，从而导致慢性感染和炎症。在肺中，CFTR功能的丧失导致在改变的阴离子传导的下游的众多生理效应，所述众多生理效应导致额外器官诸如胰腺、肠和胆囊的功能异常。
[0007]部分地由对CFTR错误折叠和功能异常的机理方面的研究所引导，已鉴定可增加CFTR通道功能的小分子CFTR调节剂。尽管鉴定了调节CFTR的化合物，但不存在针对这个致命疾病的治愈方法，因此需要鉴定新化合物和新治疗方法，以及用于治疗患者的囊性纤维化和其他CFTR介导的疾患和疾病或减轻囊性纤维化和其他CFTR介导的疾患和疾病的严重性的新方法。

技术实现思路

[0008]在某些方面，本申请涉及一种式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐，
[0011]其中：
[0012]R1是氢或C1‑6烷基；
[0013]X是C1‑6烷基、5
‑
6元芳基、4
‑
10元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基，其各自被0
‑
3次出现的R2取代；
[0014]Cy1是C3‑9环烷基、5
‑
6元芳基、4
‑
10元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基，其各自被0
‑
3次出现的R3取代；
[0015]Cy2是C3‑9环烷基、5
‑
6元芳基、4
‑
10元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基，其各自被1
‑
3次出现的R4取代；
[0016]每个R2独立地是羟基、卤基、
‑
NH2、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑9环烷基、C3‑9环烷氧基、
‑
C(O)NH2、
‑
N(R
a
)(R5)、
‑
N(R
a
)C(O)
‑
R5、
‑
N(R
a
)SO2‑
R5、
‑
SO2‑
R5、
‑
C(O)N(R
a
)(R5)、
‑
S(O)
‑
R5、
‑
N(R
a
)S(O)(NH)
‑
R5或
‑
P(O)(R5)2，其中每个C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C3‑9环烷基或4
‑
10元杂环烷基进一步被0
‑
3次出现的R5取代；
[0017]每个R3独立地是卤基、C1‑8烷基、C1‑8烯基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C1‑8卤代烷氧基、C3‑9环烷基、C1‑4烷基
‑
C3‑9环烷基、C1‑4烷氧基
‑
C3‑9环烷基、C3‑9环烷氧基、C3‑9环烯基、5
‑
6元芳基、芳烷基、芳烷氧基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、
‑
C(O)
‑
R7、
‑
C(O)N(R
a
)(R7)或
‑
N(R
a
)(R8)，其中每个C3‑9环烷基、C3‑9环烷氧基、C1‑8卤代烷氧基、C1‑8烷氧基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
6元芳基、5
‑
6元杂芳基、环烯基、C1‑4烷基
‑
C3‑9环烷基或C1‑4烷氧基
‑
C3‑9环烷基进一步被0
‑
3次出现的R7取代；
[0018]每个R4独立地是卤基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑6环烷基、N(R
a
)2或4
‑
10元杂环烷基，其中每个4
‑
10元杂环烷基可进一步被0
‑
3个R
b
取代；
[0019]每个R5独立地是C1‑6烷基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是氢或C1‑6烷基；X是C1‑6烷基、5
‑
6元芳基、4
‑
10元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基，其各自被0
‑
3次出现的R2取代；Cy1是C3‑9环烷基、5
‑
6元芳基、4
‑
10元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基，其各自被0
‑
3次出现的R3取代；Cy2是C3‑9环烷基、5
‑
6元芳基、4
‑
10元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基，其各自被1
‑
3次出现的R4取代；每个R2独立地是羟基、卤基、
‑
NH2、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑9环烷基、C3‑9环烷氧基、
‑
C(O)NH2、
‑
N(R
a
)(R5)、
‑
N(R
a
)C(O)
‑
R5、
‑
N(R
a
)SO2‑
R5、
‑
SO2‑
R5、
‑
C(O)N(R
a
)(R5)、
‑
S(O)
‑
R5、
‑
N(R
a
)S(O)(NH)
‑
R5或
‑
P(O)(R5)2，其中每个C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C3‑9环烷基或4
‑
10元杂环烷基进一步被0
‑
3次出现的R5取代；每个R3独立地是卤基、C1‑8烷基、C1‑8烯基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C1‑8卤代烷氧基、C3‑9环烷基、C1‑4烷基
‑
C3‑9环烷基、C1‑4烷氧基
‑
C3‑9环烷基、C3‑9环烷氧基、C3‑9环烯基、5
‑
6元芳基、芳烷基、芳烷氧基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、
‑
C(O)
‑
R7、
‑
C(O)N(R
a
)(R7)或
‑
N(R
a
)(R8)，其中每个C3‑9环烷基、C3‑9环烷氧基、C1‑8卤代烷氧基、C1‑8烷氧基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
6元芳基、5
‑
6元杂芳基、环烯基、C1‑4烷基
‑
C3‑9环烷基或C1‑4烷氧基
‑
C3‑9环烷基进一步被0
‑
3次出现的R7取代；每个R4独立地是卤基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑6环烷基、N(R
a
)2或4
‑
10元杂环烷基，其中每个4
‑
10元杂环烷基可进一步被0
‑
3个R
b
取代；每个R5独立地是C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑9环烷基、羟基、
‑
SO2‑
R6、
‑
CO2H、
‑
NH2、
‑
CO2‑
C1‑4烷基或4
‑
10元杂环烷基，其中每个C1‑6烷基、C3‑9环烷基或4
‑
10元杂环烷基进一步被0
‑
3次出现的R6取代；每个R6独立地是羟基、
‑
NH2、卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CO2H或
‑
CO2‑
(C1‑4烷基)；每个R7独立地是卤基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C1‑5卤代烷基、C1‑5卤代烷氧基、C1‑5卤代烯基、C3‑7环烷基、羟基、5
‑
6元芳基、芳烷基、芳烷氧基、
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(O)N(R
a
)(C1‑4烷基)、5
‑
6元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中每个C3‑7环烷基、5
‑
6元芳基或4
‑
10元杂环烷基进一步被0
‑
3次出现的R8取代；每个R8独立地是卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷氧基、C(O)
‑
C1‑4烷基或C(O)N(R
a
)(C1‑4烷基)；每个R
a
独立地是H或C1‑6烷基；并且
每个R
b
是C1‑4烷基；其中a)如果Cy1是苯基，并且具有3次出现的R3，那么每个R3不是甲氧基；b)当X和Cy2各自是苯基时，那么R2和R4不各自是甲基；c)R3和R4不同时是叔丁基或同时是甲氧基；d)当Cy1和Cy2是单取代的苯基时，那么X不是噻吩基；并且e)当Cy1和Cy2是单取代的苯基时，那么R2不是OH，R3不是Cl，并且R4不是OMe。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C1‑6烷基(例如甲基或乙基)。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X是被0
‑
3次出现的R2取代的芳基(例如苯基)。5.如权利要求4所述的化合物，其中X是被0次出现的R2取代的苯基。6.如权利要求4所述的化合物，其中X是被1次出现的R2取代的苯基。7.如权利要求6所述的化合物，其中R2是被0
‑
3次出现的R5取代的杂芳基(例如1
‑
吡唑基或5
‑
吡唑基)。8.如权利要求6所述的化合物，其中R2是
‑
N(R
a
)(R5)。9.如权利要求8所述的化合物，其中R
a
是H或C1‑6烷基(例如甲基)，并且R5是C1‑6烷基(例如甲基)。10.如权利要求8所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5选自被0或1个R6取代的C1‑6卤代烷基(例如三氟甲基或1,1,1
‑
三氟异丙基)、杂环烷基(例如3
‑
四氢呋喃基)和C3‑9环烷基(例如环丁基或环戊基)。11.如权利要求10所述的化合物，其中R6选自
‑
CO2H、
‑
C(O)2‑
C1‑4烷基(例如
‑
CO2Me或
‑
CO2Et)、羟基和C1‑4烷基(例如甲基)。12.如权利要求6所述的化合物，其中R2是
‑
N(R
a
)C(O)
‑
R5。13.如权利要求12所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5选自C1‑6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)和C3‑9环烷基(例如环丙基)，各自被0
‑
3次出现的R6取代。14.如权利要求13所述的化合物，其中R6选自
‑
NH2、羟基、卤基(例如氟基)和C1‑4卤代烷基(例如三氟甲基)。15.如权利要求6所述的化合物，其中R2是被0
‑
3次出现的R5取代的杂环烷基(例如N
‑
吡咯烷基)。16.如权利要求15所述的化合物，其中每个R5选自被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基)。17.如权利要求6所述的化合物，其中R2是
‑
C(O)
‑
N(R
a
)(R5)。18.如权利要求17所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基或乙基)。19.如权利要求6所述的化合物，其中R2是
‑
N(R
a
)S(O)(NH)
‑
R5。20.如权利要求19所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基)。
21.如权利要求6所述的化合物，其中X是21.如权利要求6所述的化合物，其中X是
22.如权利要求4所述的化合物，其中X是被2次出现的R2取代的苯基。23.如权利要求22所述的化合物，其中每个R2是卤基(例如氟基或氯基)。24.如权利要求22所述的化合物，其中一个R2是
‑
NH2，并且一个R2是卤基(例如氟基)。25.如权利要求22所述的化合物，其中一个R2是C1‑6烷基(例如甲基)，并且另一R2是C1‑6卤代烷基(例如二氟甲基)。26.如权利要求22所述的化合物，其中一个R2是卤基(例如氟基)，并且另一R2是
‑
N(R
a
)(R5)(例如
‑
NHMe)。27.如权利要求26所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C3‑9环烷基(例如环戊基)。28.如权利要求26所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的杂环烷基(例如3
‑
吡咯烷基)。29.如权利要求27或28所述的化合物，其中R6是C1‑6烷基(例如甲基)。30.如权利要求22所述的化合物，其中X是30.如权利要求22所述的化合物，其中X是30.如权利要求22所述的化合物，其中X是31.如权利要求4所述的化合物，其中X是被3次出现的R2取代的苯基。32.如权利要求31所述的化合物，其中两个R2是卤基(例如氟基)，并且剩余R2是
‑
NH2。33.如权利要求32所述的化合物，其中X是34.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X是被0
‑
3次出现的R2取代的5
‑
6元杂芳基。35.如权利要求34所述的化合物，其中X选自被0
‑
3次出现的R2取代的吡啶基、吡唑基、异噁唑基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、噻吩基或呋喃基。36.如权利要求34所述的化合物，其中X是被一个选自
‑
NH2、卤基(例如氟基或氯基)和被0
‑
3次出现的R5取代的C1‑6烷氧基(例如甲氧基或异丙氧基)的R2取代的2
‑
吡啶基。37.如权利要求36所述的化合物，其中R5是被1或2次出现的R6取代的C3‑9环烷基(例如环丙基或环丁基)。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R6选自C1‑4卤代烷基(例如三氟甲基)和卤基(例如氟基)。39.如权利要求34所述的化合物，其中R2是
‑
N(R
a
)SO2‑
R5。40.如权利要求39所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基)。41.如权利要求34所述的化合物，其中R2是
‑
N(R
a
)C(O)
‑
R5或
‑
N(R
a
)(R5)。42.如权利要求41所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基或异丙基或新戊基)。43.如权利要求41所述的化合物，其中R
a
是C1‑6烷基(例如甲基或乙基)，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基或异丙基)。44.如权利要求41所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C3‑9环烷基(例如环丙基或环戊基)。45.如权利要求41所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6卤代烷基(例如1,1,1
‑
三氟异丙基)。46.如权利要求41所述的化合物，其中R
a
是C1‑6烷基(例如甲基)，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6卤代烷基(例如2,2,2
‑
三氟乙基)。47.如权利要求42
‑
46中任一项所述的化合物，其中R6是
‑
CO2H或
‑
CO2‑
C1‑4烷基(例如
‑
CO2Me或
‑
CO2Et)。48.如权利要求34所述的化合物，其中R2选自被0
‑
3次出现的R5取代的C3‑9环烷氧基(例如环丙氧基)、C1‑6卤代烷氧基(例如三氟甲基、2,2
‑
二氟乙基、1,1,1
‑
三氟异丙基、1,1,1
‑
三氟叔丁基或1,3
‑
二氟异丙基)和C3‑9环烷基(例如环戊基或环己基)。49.如权利要求34所述的化合物，其中R2是被0
‑
3次出现的R5取代的杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。50.如权利要求49所述的化合物，其中R5选自卤基(例如氟基)；被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基)，其中R6选自
‑
CO2H；和
‑
CO2‑
C1‑4烷基(例如
‑
CO2Me)。51.如权利要求34所述的化合物，其中X是
52.如权利要求34所述的化合物，其中X是被2次出现的R2取代的2
‑
吡啶基。53.如权利要求52所述的化合物，其中R2选自
‑
NH2、羟基和卤基(例如氟基)。54.如权利要求53所述的化合物，其中X是或55.如权利要求34所述的化合物，其中X是被0
‑
3次出现的R2取代的3
‑
吡唑基或4
‑
异噁唑基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中X是57.如权利要求34所述的化合物，其中X是被0
‑
3次出现的R2取代的3
‑
吡啶基。58.如权利要求57所述的化合物，其中R2选自
‑
NH2、
‑
N(R
a
)SO2‑
R5、C1‑6烷氧基(例如甲氧基)和杂环烷基(例如N
‑
氧杂环丁烷基)。59.如权利要求58所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基)。60.如权利要求58所述的化合物，其中X是60.如权利要求58所述的化合物，其中X是61.如权利要求34所述的化合物，其中X是被0
‑
3次出现的R2取代的5
‑
噻唑基。62.如权利要求61所述的化合物，其中R2选自
‑
NH2、卤基(例如氯基)和
‑
N(R
a
)(R5)。63.如权利要求62所述的化合物，其中R
a
是H，并且R5是被0或1次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如乙基)。64.如权利要求62所述的化合物，其中是合物，其中是65.如权利要求34所述的化合物，其中X是被0
‑
3次出现的R2取代的4
‑
吡唑基。66.如权利要求62所述的化合物，其中R2选自卤代烷基(例如二氟甲基)和杂环烷基(例如3
‑
四氢呋喃基)。67.如权利要求66所述的化合物，其中X是68.如权利要求34所述的化合物，其中X是被2次出现的选自C1‑6烷基(例如甲基)和C1‑6卤代烷基(例如1,1,1
‑
三氟异丙基)的R2取代的4
‑
吡唑基。69.如权利要求68所述的化合物，其中X是70.如权利要求34所述的化合物，其中X是被0
‑
3次出现的R2取代的6
‑
吲哚基、3
‑
噻唑基、4
‑
噻唑基、3
‑
噻吩基、4
‑
吡啶基。71.如权利要求70所述的化合物，其中R2选自
‑
NH2、硝基、羟基、
‑
N(R
a
)(R5)、
‑
N(R
a
)C(O)
‑
R5和被0
‑
3次出现的R5取代的杂环烷基(例如N
‑
吡咯烷基)。72.如权利要求71所述的化合物，其中R
a
是H或C1‑6烷基(例如甲基)，并且R5是被0
‑
3次出现的R6取代的C1‑6烷基(例如甲基)。73.如权利要求71所述的化合物，其中X是合物，其中X是74.如权利要求1
‑
73中任一项所述的化合物，其中Cy2是被1
‑
3次出现的R4取代的芳基。75.如权利要求74所述的化合物，其中R4选自C1‑6烷基(例如甲基或异丙基)、C1‑6卤代烷基(例如三氟甲基、二氟甲基、2
‑
氟异丙基或氟甲基)、C1‑6烷氧基(例如甲氧基、异丙氧基或3,3
‑
二甲基丁氧基)、C1‑6卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)和C3‑6环烷基(例如环丙基)。76.如权利要求75所述的化合物，其中Cy2是是77.如权利要求75所述的化合物，其中Cy2是被2或3次出现的R4取代的苯基。78.如权利要求77所述的化合物，其中R4选自卤基(例如氟基或氯基)、C1‑6卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、C1‑6烷基(例如甲基)、C1‑6烷氧基(例如异丙氧基)、C1‑6卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、1,1,1
‑
三氟异丙氧基或二氟甲氧基)和
‑
N(R
a
)2(例如
‑
N(CH3)2)。79.如权利要求75所述的化合物，其中Cy2是
80.如权利要求1
‑
74中任一项所述的化合物，其中Cy2是被1
‑
3次出现的R4取代的5
‑
6元杂芳基(例如3
‑
吡啶基)。81.如权利要求81所...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：健赞公司，
类型：发明
国别省市：