本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物且还涉及包括这些化合物的药物组合物并涉及这些化合物在医药和用于制备对人１１－ｂ－羟基类固醇脱氢酶１型酶起作用的药物中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新化合物、包括这些化合物的药物组合物并涉及这些化合物在药物和制备对人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)起作用的药物中的应用。
技术介绍
1.糖皮质激素(Glucorticoids)、糖尿病和肝糖产生半个多世纪以来已知糖皮质激素在糖尿病中起重要作用，即从糖尿病型动物体内摘除垂体或肾上腺可以缓解糖尿病的大部分严重症状并降低血糖浓度(Long，C.D.和F.D.W.Leukins(1936)《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)63465-490；Houssay，B.A.(1942)《内分泌学》(Endocrinology)30884-892)。糖皮质激素使胰高血糖素对肝脏产生作用也得到了充分确定。11βHSD1作为局部糖皮质激素作用和由此的肝糖产生的重要调节剂的作用得到了充分证实(例如，参见Jamieson等(2000)《内分泌学杂志》(J.Endocrinol.)165p.685-692)。肝胰岛素敏感性在用非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸治疗的健康人志愿者中得到改善(Walker，B.R.等(1995)《临床内分泌与代谢杂志》(J.Clin.Endocrinol.Metab.)803155-3159)。此外，通过使用小鼠和大鼠进行的不同实验确立了预计的机制。这些研究表明肝糖生产过程中的两种关键酶的mRNA水平和活性降低，即催化糖原异生和糖原分解最终常见步骤的糖原异生中的限速酶烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡糖-6-磷酸酶(G6Pase)。最终，血糖水平和肝糖产生在具有11βHSD1基因敲除的小鼠体内得到降低。从这种模型中得到的数据还证实抑制11βHSD1不会导致低血糖，正如根据PEPCK和G6Pase基础水平受到调节而与糖皮质激素无关所预计的(Kotelevtsev，Y.等(1997)《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)9414924-14929)。FR2,384,498中公开了具有高度降血糖作用的化合物。因此，使用这些化合物治疗血糖过多可以导致低血糖。2.肥胖和与肥胖相关的心血管危害因素可能减少肥胖是X综合征和大部分(＞80％)的2型糖尿病中的重要因素且看起来网膜脂肪具有关键的重要性。腹部肥胖与葡萄糖耐受不良、血胰岛素过多、高甘油三酯血症和所谓的X综合征的其它因素(例如血压升高、HDL水平下降和VLDL水平升高)紧密相关(Montague & O′Rahilly，《糖尿病》(Diabetes)49883-888，2000)。已经证实抑制前脂肪细胞(基质细胞)中的酶可以减少分化成脂肪细胞的比例。预计这会导致网膜脂肪贮存膨胀下降(可能减少)，即向心性肥胖减少(BujalSka，I.J.，S.Kumar，和P.M.Stewart(1997)《柳叶刀》(Lancet)3491210-1213)。预计抑制成熟脂肪细胞中的11βHSD1可以减少纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)-一种独立的心血管危害因子的分泌(Halleux，C.M.等(1999)《临床内分泌与代谢杂志》(J.Clin.Endocrinol.Metab.)844097-4105)。此外，在糖皮质激素″活性″与心血管危害因素之间存在明显的相关性，从而提示降低糖皮质激素的作用可能是有利的(Walker，B.R.等(1998)《高血压》(Hypertension)31891-895；Fraser，R.等(1999)《高血压》(Hypertension)331364-1368)。做肾上腺切除减弱了禁食作用，从而既增加了食物摄取、又增加了下丘脑神经肽Y的表达。这一结果支持了糖皮质激素在促进食物摄取中的作用，提示抑制大脑中的11βHSD1可以增加饱满感且由此减少食物摄取(Woods，S.C.等(1998)《科学》(Science)，2801378-1383)。3.对胰腺可能的有益作用抑制分离的鼠胰腺β-细胞中的11βHSD1改善了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani，B.等(2000)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)2000年11月10日；275(45)34841-4)。预先已知糖皮质激素可以减少体内胰腺的胰岛素释放(Billaudel，B.和B.C.J.Sutter(1979)《激素代谢研究》(Horm.Metab.Res.)11555-560)。因此，预计抑制11βHSD1可以对糖尿病的治疗产生其它有益作用，包括对肝脏和脂肪的作用。4.对认知和痴呆可能的有益作用应激和糖皮质激素影响认知功能(de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)《自然》(Nature)394787-790)。11βHSD1酶控制大脑中糖皮质激素的水平且由此产生神经毒性(Rajan，V.，C.R.W.Edwards，和J.R.Seckl，J.(1996)《神经科学》(Neuroscience)1665-70；Seckl，J.R.，Front.(2000)《神经内分泌学》(Neuroendocrinol.)1849-99)。未公开的结果显示用非特异性11βHSD1抑制剂治疗的大鼠记忆力显著改善(J.Seckl，个人通讯)。基于上述结果和糖皮质激素在大脑的已知作用，还可以提示抑制大脑中的11βHSD1可以使焦虑缓解(Tronche，F.等(1999)《自然遗传学》(Nature Genetics)2399-103)。因此，上述结果共同推定抑制人脑中的11βHSD1可以防止可的松再活化成皮质醇并防止对神经元存活和神经元功能的其它方面的糖皮质激素介导的有害作用，包括认知缺损、抑郁症和食欲增加(上述部分)。WO 99/02502中公开了用于治疗CNS疾病的5HT6受体拮抗剂。这类噻唑结构的拮抗剂与本专利技术化合物的区别在于前者在4位上带有芳基。此外，没有任何有关它们对11βHSD1具有活性的报导。5.使用11βHSD1抑制剂进行免疫调节的可能应用一般的观念是糖皮质激素抑制免疫系统。而实际上在免疫系统与HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间存在动态相互作用(Rook，G.A.W.(1999)《Bailler氏临床内分泌与代谢》(Bailler′s Clin.Endocrinol.Metab.)13576-581)。细胞介导的反应与体液体液反应之间的平衡通过糖皮质激素调节。诸如在应激反应状态下，高糖皮质激素活性与体液反应相关。因此，已经提示抑制11βHSD1酶可以作为使反应转变成基于细胞的反应的方式。在包括结核、麻风和牛皮藓在内的某些疾病状态下，免疫反应一般偏向于体液反应，此时实际上适宜的反应可能是基于细胞的。局部或全身短暂抑制11βHSD1可以用于推动免疫反应转化成适宜的反应(Mason，D.(1991)《今日免疫学》(Immunology Today)1257-60；Rook等，文献同上)。在这种短暂的情况中，11βHSD1抑制的类似应用可以加强与免疫接种相关的免疫反应以确保在需要时获得基于细胞的反应。6.眼内压的降低近来的数据提示糖皮质激素靶受体和11βHSD酶的水平决定对青光眼的易感性(Stokes，J.等(2000本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：＊＊＊其中Ｔ是任选独立地被［Ｒ］↓［ｎ］取代的芳环或杂芳环，其中ｎ是０－５的整数，且Ｒ是氢、芳基、杂芳基、杂环、任选卤代的Ｃ↓［１－６］－烷基、任选卤代的Ｃ↓［１－６］－烷 氧基、Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基、羧基、氰基、硝基、卤素、芳氧基、芳基磺酰基、芳氨基，其中芳基、杂芳基和芳氧基残基和杂环进一步在一个或多个位置上任选彼此独立地被Ｃ↓［１－６］－酰基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、氰基、硝基、氢、卤素、任选卤代的Ｃ↓［１－６］－烷基、任选卤代Ｃ↓［１－６］－烷氧基、任选单取代或二取代的酰胺、（苯甲酰氨基）甲基、羧基、２－噻吩基甲氨基或（｛［４－（２－乙氧基－２－氧代乙基）－１，３－噻唑－２－基］氨基｝羰基）取代；或Ｔ选自５－（二甲氨基）－１－萘基和被苯氨基、苄氨基、３－吡啶基甲氨基和２－噻吩基甲氨基中的一个或多个取代的苯基；Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１－６］－烷基；Ｘ是ＣＨ↓［２］或ＣＯ；Ｙ是ＣＨ↓［２］、ＣＯ或单键；Ｂ是氢、Ｃ↓［１－６］－烷基或二甲氨基甲 基；Ｒ↑［２］选自：Ｃ↓［１－６］－烷基、叠氮基、芳硫基、杂芳硫基、卤素、羟甲基、２－羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、３－氧代－４－吗啉基亚甲基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基羰基、５－甲基－１，３，４－噁二唑－２－基；ＮＲ ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢、乙基、异丙基、正丙基、任选卤代的Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、２－甲氧基乙基、２－羟乙基、１－甲基咪唑基磺酰基、Ｃ↓［１－６］－酰基、环己基甲基、环丙烷羰基、芳基、任选卤代的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氢－２－呋喃基甲基、Ｎ－乙酯基哌啶基或被一个或多个芳基、杂环或杂芳基取代的Ｃ↓［１－６］－烷基；或ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］共同表示杂环系，它们是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、氧氮杂＊、噁 唑、硫代吗啉、１，１－二氧硫代吗啉、２－（３，４－二氢－２（１Ｈ）异喹啉基）或（１Ｓ，４Ｓ）－２－氧杂－５－氮杂双环［２．２．１］庚－５－基，这些杂环系任选被Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－酰基、羟基、氧、叔丁氧基羰基取代；Ｏ ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］－烷基或与它们所连接的Ｎ－原子一起形成吗...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T巴福，R埃蒙德，G柯兹，J瓦尔加达，M尼尔森，张联，
申请(专利权)人：比奥维特罗姆股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。