丁苯酞或其衍生物在制备治疗放射性脑损伤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防放射性脑损伤的药物中的应用，公开了丁苯酞治疗放射性脑损伤的作用机制为：丁苯酞能改善辐射损伤脑组织中氧自由基平衡，减轻氧自由基的损伤作用；能通过降低大鼠全脑照射后循环内皮细胞数，降低了放射性脑损伤大鼠血脑屏障的通透性，对放射性脑损伤有保护作用，也即丁苯酞的作用靶细胞主要是血管内皮细胞；能调节AQP4 作用从而保护血脑屏障。

Application of butylphthalide or its derivative in preparing medicament for treating radiation brain damage

The present invention discloses application of drugs butylphthalide or its derivatives for treatment or prophylaxis of radiation-induced brain injury in the mechanism, discloses the butylphthalide treatment of radiation brain injury: butylphthalide can improve the oxygen free radicals in radiation brain injury tissue balance, reduce the damage of oxygen free radicals by reducing the whole brain; circulating endothelial cells after irradiation in rats, reduce the permeability of blood brain barrier damage of rat brain radiation, has a protective effect on radiation-induced brain injury, namely the effect of butylphthalide is the main target cells can regulate vascular endothelial cells; AQP4 used to protect the blood-brain barrier.

【技术实现步骤摘要】
丁苯酞或其衍生物在制备治疗放射性脑损伤的药物中的应用
本专利技术涉及药物用途领域，具体涉及丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防放射性脑损伤的药物中的应用。
技术介绍
放射性脑损伤是颅内肿瘤、脑血管畸形、头颈部恶性肿瘤治疗后产生的一种常见的并发症，可导致患者的生活质量下降。随着直线加速器、X刀、γ刀、光子刀、组织间近距离放疗等放射技术在临床工作中的广泛应用，放射性脑损伤的发病率也逐渐提高。本病在临床上容易被忽视、或者被误诊肿瘤转移或者复发,影响了本病的早期诊断与治疗。放射性脑损伤的发病机制目前尚无统一的定论，主要有血管损伤、胶质细胞损伤、神经元损伤和自身免疫反应等学说。目前关注的焦点主要集中在前两种。BelkaC,BudachW,KortmannRD,etal.RadiationinducedCNStoxicity-molecularandcellularmechanisms.BrJCancer,2001,85:1233-123公开了，关于有血管损伤、神经干细胞、少突胶质细胞-2型星型胶质前体细胞(O-2A细胞)与成熟少突胶质细胞数目减少和细胞因子表达异常等四个方面因素参与的观点已被普遍接受。RomeroAA,GrossSR,ChengKY,etal.Anage-relatedincreaseinresistancetoDNAdamage-inducedapoptoticcelldeathisassociatedwithdevelopmentofDNArepairmechanisms[J].JNeurochem,2003,84(6):1275-1287公开了，少突胶质细胞和血管内皮细胞是放射性脑损伤的重要靶细胞。放射性脑损伤分为三个阶段：急性放射损伤、早期迟发放射损伤、晚期放射损伤。急性放射损伤的表现，脑水肿、颅内压增高及一过性神经功能障碍等；早期迟发放射损伤的表现，嗜睡、神经功能障碍等；晚期放射损伤的表现，一侧肢体运动、感觉或神经反射障碍、失语、癫痫、意识障碍、神经异常、记忆力减退、注意力降低、痴呆等。关于放射性脑损伤的治疗主要有药物治疗、高压氧和手术三种方法。其中药物最初的治疗以皮质醇为主，其机制为抗炎、消水肿、减少细胞因子释放、抑制免疫反应。其有助于稳定毛细血管的完整性，但不能阻止放射性脑损伤的临床进程。在早期以脑水肿为主要表现时，激素治疗是有效的，通常疗程长，多超过3个月，故增加了一些并发症的风险，如感染、近端肌无力、骨质疏松等。还有研究报道用神经节苷酯(GM1)治疗放射性脑损伤的患者虽收到了较好的效果，但因其作用机制不明确，用药后的不良反应无法预知。高压氧，可提高组织氧分压，刺激内皮生长因子生成，激活细胞及血管修复机制。Feldmeier等分析74例有关高压氧治疗放射性脑损伤的报道，其中67例报道有治疗或预防效果，未使用高压氧的病例常需外科治疗。因而认为，高压氧可作为放射性脑损伤的常规治疗，并与药物治疗同时进行。然而，如果不正确使用会存在一些不安全因素，如易燃、易爆、气压伤等并发症的发生。手术治疗，放射性脑坏死患者如果出现进行性神经功能障碍，颅内压增高，长期依赖激素治疗，影像学提示广泛性脑水肿和占位效应，可行手术治疗，切除坏死组织。当肿瘤复发与放射性脑坏死难以鉴别，而病灶占位效应又较明显时，也应积极手术切除病灶。但开颅手术相对风险高、成功率低、费用高。综上所述，现有技术中对于放射性脑损伤病的药物治疗方式缺少疗效好、作用机理明确、使用安全的药物，迫切需要扩充备选药物，以供临床选择。
技术实现思路
丁苯酞（3-正丁苯酞）又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，消旋丁苯酞和左旋丁苯酞已作为一种多靶点抗脑缺血药用于临床。，丁苯酞左旋丁苯酞。另外，中国专利技术专利CN1565441A于2005年1月9日公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途；中国专利专利技术CN1863523A于2006年11月15日公开了左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用；马轶涛、周远鹏，氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响，中国药理学通报，2000（01），公开了丁苯酞的结构衍生物氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响。专利技术人在研究中意外发现了丁苯酞或其衍生物在放射性脑损伤疾病的治疗中效果显著，并揭示了丁苯酞治疗或预防放射性脑损伤的作用机制为：丁苯酞能改善辐射损伤脑组织中氧自由基平衡，减轻氧自由基的损伤作用；丁苯酞通过降低大鼠全脑照射后循环内皮细胞数，降低了放射性脑损伤大鼠血脑屏障的通透性，对放射性脑损伤有保护作用，也即丁苯酞的作用靶细胞主要是血管内皮细胞；丁苯酞调节水通道蛋白4（AQP4）作用从而保护血脑屏障，丁苯酞或其衍生物可用于制备治疗或预防放射性脑损伤的药物。因此，本专利技术的主要目的在于揭示丁苯酞或其衍生物对放射性脑损伤的治疗作用。本专利技术的另一目的在于克服现有技术中没有预防放射性脑损伤患病的可选药物，相对于治疗该病，预防的意义远大于治疗。本专利技术上述目的通过以下技术方案予以实现：丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防放射性脑损伤的药物中的应用。进一步地，所述丁苯酞为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。进一步地，所述丁苯酞衍生物为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞的代谢产物，即消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞和消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞；丁苯酞的开环产物即消旋或左旋2-（1-羟正戊基）苯甲酸。消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞消旋或左旋2-（1-羟正戊基）苯甲酸。进一步地，所述丁苯酞衍生物为在体内代谢为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞；在体内代谢为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞的代谢产物即消旋或左旋3-（3’-羟基）-丁基苯酞和消旋或左旋3-羟基-3-丁基苯酞；及在体内代谢为丁苯酞的开环产物消旋或左旋2-（1-羟正戊基）苯甲酸的化合物。中国专利技术专利CN101337891A于2009年1月7日公开了根据前药原理，结构式如式I的化合物在体内能释放NO和丁苯酞，所述化合物结构式如下：其中A为C2~C8烷基、C2~C8烯烃基、C2~C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、-CH=CHCOO（CH2）n，n=2~6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子独立的选自O、S或N；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。因此，所述化合物在体内代谢为丁苯酞，也必然具有治疗或预防放射性脑损伤的作用。作为优选，R为吗啉基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。作为优选，R为哌啶基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。作为优选，R为二乙胺基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
丁基苯酞在降低放射性脑损伤血脑屏障药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.丁基苯酞在降低放射性脑损伤血脑屏障药物中的应用。2.丁基苯酞在改善放射性脑损伤脑含水量药物中的应用。3.丁基苯酞...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈应柱，黄憗，曹菊林，常猇宇，
申请(专利权)人：石药集团恩必普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13