一种水难溶/微溶性药物缓释组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种缓释组合物，具体涉及一种水难溶/微溶性药物缓释组合物。本发明专利技术的水难溶/微溶性药物缓释组合物包括两种以上释放行为不同的水难溶/微溶性药物缓释微球。本发明专利技术的缓释组合物通过将两种以上释放行为不同的缓释微球组合在一起，这样得到的水难溶/微溶性药物的缓释组合物无明显的释放延迟期或较短的延迟释放期，并且没有突释现象，具有良好的缓释性能，并能在数周或以上的时间内维持有效血药浓度，有效的降低了给药频率，方便患者的生活与工作，有利于提高患者给药顺应性和便利性。

Water soluble / slightly soluble drug sustained release composition

The present invention relates to a sustained-release composition, in particular to a water soluble / slightly soluble drug sustained release composition. The water insoluble / slightly soluble drug release composition of the present invention comprises more than two water soluble / slightly soluble drug delivery microspheres with different release behavior. Sustained release composition of the present invention through more than two kinds of different release behavior of microspheres together, thus obtained water insoluble / soluble drug sustained-release composition without obvious release delay or delay short release period, and no burst release phenomenon, has a good sustained release performance, and in the number of weeks or more time to maintain effective blood concentration, reduce the frequency of administration, work and life convenience of patients, improve patient compliance and convenience of administration.

【技术实现步骤摘要】
一种水难溶/微溶性药物缓释组合物
本专利技术涉及一种缓释组合物，具体涉及一种水难溶/微溶性药物缓释组合物。
技术介绍
目前，生物可降解聚合物微球已成为新型给药系统的重要研究领域之一，该给药系统将聚乳酸(PLA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作为长效制剂的载体，对人体或动物能以肌肉或皮下注射的方式给药，能够控制药物释放速度及释放周期，仅用一次给药能够长时间维持有效的药物治疗浓度，能够极小化治疗所需的药物总给药量，提高患者的药物治疗依从性。基于专利CN1137756公开的技术开发的长效抗精神病药RisperidalConsta(恒德)以分子量约100-150kDa的PLGA为载体，利培酮为API，载药量约为35-40％，每2周肌肉注射一次。该制剂有效避免每天服药产生的峰谷浓度，但在首日仅有少量的药物释放，随后出现长达约3周的药物释放停滞期，因此患者在注射该微球后的3周内还需要依靠口服给药普通剂型才能达到治疗效果，临床使用不方便，患者依从性差。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种无明显的释放延迟期或较短的延迟释放期、没有突释现象、具有良好的缓释性能，并能在数周以上的时间内维持有效血药浓度的水难溶/微溶性药物缓释组合物。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种水难溶/微溶性药物缓释组合物，其包括两种以上释放行为不同的水难溶/微溶性药物缓释微球。上述两种以上释放行为不同的水难溶/微溶性药物缓释微球指的是：同一时间开始进行药物释放实验，药物释放时间无交叉或交叉较少、但前后相互衔接的两种以上的不同释放行为的水难溶/微溶性药物缓释微球。本专利技术的缓释组合物通过将两种以上释放行为不同的缓释微球组合在一起，这样得到的水难溶/微溶性药物的缓释组合物无明显的释放延迟期或较短的延迟释放期，并且没有突释现象，具有良好的缓释性能，并能在数周或以上的时间内维持有效血药浓度，有效的降低了给药频率，方便患者的生活与工作，有利于提高患者给药顺应性和便利性。本专利技术中，所述延迟释放指微球在体外释放条件下，不能马上开始释放药物，或者在开始的一段时间内释放的药物总量很少，小于10％，优选小于8％，更优选小于5％；所述无明显的延迟释放期或延迟释放期较短指延迟释放的时间不大于3天，优选不大于2天，更优选不大于1天。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物包括无明显的延迟释放期或延迟释放期较短，且药物释放时间为2-3周的缓释微球A和具有2-3周延迟释放期且药物释放时间为2-3周的缓释微球B；或者包括具有2-3周延迟释放期且药物释放时间为4-5周的缓释微球C和所述缓释微球A；或者包括具有4周延迟释放期且药物释放时间为4-5周的缓释微球E和无明显的延迟释放期或延迟释放期较短且药物释放时间为4-5周的缓释微球D；或者包括所述缓释微球A、缓释微球B和缓释微球E；或者包括所述缓释微球A、缓释微球C和具有5-6周延迟释放期且药物释放时间为4周以上的缓释微球F。由缓释微球A和缓释微球B组成的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其可以持续释放药物4-6周；由缓释微球A和缓释微球C组成的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其可以持续释放药物6-7周；由缓释微球D和缓释微球E组成的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其可以持续释放药物约8周；由缓释微球A、缓释微球B和缓释微球E组成的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其可以持续释放药物8-9周；由缓释微球A、缓释微球C和缓释微球F组成的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其可以持续释放药物9-10周以上。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述缓释微球A、缓释微球B、缓释微球C、缓释微球D、缓释微球E和缓释微球F的制备原料均包括下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物30-60份，水难溶性聚合物40-70份。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述缓释微球A、缓释微球B、缓释微球C、缓释微球D、缓释微球E、缓释微球F中的至少一种的制备原料包括下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物35-55份，水难溶性聚合物45-65份。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦或它们的衍生物。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、多奈哌齐、奥氮平、依匹哌唑、恩替卡韦、或它们的衍生物。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、或它们的衍生物。其中，所述衍生物包括且不限于棕榈酸帕立哌酮、月桂酰阿立哌唑、癸酸氟哌啶醇、双羟萘酸奥氮平、甲磺酸齐拉西酮。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚酐、聚羟基脂肪酸、它们的共聚物或共混物中的至少一种。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、它们与聚乙二醇(PEG)的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮(PPDO)、壳聚糖、海藻酸及其盐、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一种。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，作为本专利技术所述利培酮缓释组合物的优选实施方式，所述难溶性药物缓释组合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一种。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团。优选地，所述水难溶性聚合物具有端羧基或端酯基。更优选地，所述水难溶性聚合物具有端羧基。作为本专利技术所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述缓释微球A中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为20000-40000Da，粘度为0.23-0.42dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30-80:20；所述缓释微球B中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为41000-100000Da，粘度为0.42-0.9dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30-80:20；所述缓释微球C中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为35100-44900D本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：包括两种以上释放行为不同的水难溶/微溶性药物缓释微球。

【技术特征摘要】
1.一种水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：包括两种以上释放行为不同的水难溶/微溶性药物缓释微球。2.如权利要求1所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：所述水难溶/微溶性药物缓释组合物包括无明显的延迟释放期或延迟释放期较短，且药物释放时间为2-3周的缓释微球A和具有2-3周延迟释放期且药物释放时间为2-3周的缓释微球B；或者包括具有2-3周延迟释放期且药物释放时间为4-5周的缓释微球C和所述缓释微球A；或者包括具有4周延迟释放期且药物释放时间为4-5周的缓释微球E和无明显的延迟释放期或延迟释放期较短且药物释放时间为4-5周的缓释微球D；或者包括所述缓释微球A、缓释微球B和缓释微球E；或者包括所述缓释微球A、缓释微球C和具有5-6周延迟释放期且药物释放时间为4周以上的缓释微球F。3.如权利要求2所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：所述缓释微球A、缓释微球B、缓释微球C、缓释微球D、缓释微球E和缓释微球F的制备原料均包括下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物30-60份，水难溶性聚合物40-70份。4.如权利要求3所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：所述缓释微球A、缓释微球B、缓释微球C、缓释微球D、缓释微球E、缓释微球F中的至少一种的制备原料包括下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物35-55份，水难溶性聚合物45-65份。5.如权利要求3或4所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：所述水难溶/微溶性药物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦或它们的衍生物。6.如权利要求3或4所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种。7.如权利要求6所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于：所述缓释微球A中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为20000-40000Da，粘度为0.23-0.42dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30-80:20；所述缓释微球B中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为41000-100000Da，粘度为0.42-0.9dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30-80:20；所述缓释微球C中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为35100-44900Da，粘度为0.38-0.46dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为80:20-90:10；所述缓释微球D中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为20000-35000Da，粘度为0.23-0.38dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为80:20-90:10；所述缓释微球E中，水难溶性聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为45000-65000Da，粘度为0.38-0.58dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为80:20-90:10；所述缓释微球F中，水难溶性聚合物为聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物，且水难溶性聚合物的重均分子量为20000-60000Da，粘度为0.23-0.54dL/g，其中丙交酯与乙交酯的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖树挺，郑阳，曹付春，连远发，刘锋，
申请(专利权)人：广州帝奇医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44