本发明专利技术公开了一种芳香甲酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域。具体以芳杂环羧酸和2‑（苄硫基）乙胺衍生物为原料，通过酰胺反应制备了一系列芳香甲酰胺类化合物。该芳香甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制甲型流感病毒的活性，且对细胞的毒性较低，显示此类化合物在制备抗甲型流感病毒药物中的应用前景。
Aromatic formamide compound and application thereof in preparing medicine for resisting influenza A virus
The invention discloses an aromatic methyl amide compound and an application thereof in preparing a medicine for resisting influenza A virus, and belongs to the technical field of medicine. Specific to the aromatic heterocyclic carboxylic acid and 2 (Bian Liuji) ethylamine derivatives as raw materials, through amidation reaction to prepare a series of aromatic amide compounds. The aromatic acid amides and their pharmaceutically acceptable salts, can effectively inhibit influenza virus activity and low toxicity to the cells, show the application prospect of such compounds in preparing anti influenza virus drugs.
【技术实现步骤摘要】
一种芳香甲酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用
本专利技术属于医药
，涉及一种芳香甲酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
技术介绍
流行性感冒(以下简称流感)是由流感病毒引起的严重上呼吸道疾病。流感病毒能造成人、猪、马、狗和禽类等各类生物产生流感。流感病毒是RNA病毒，属于正粘病毒科。根据核蛋白和基质蛋白可将流感病毒分为三个亚型：甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒(InfluenzaAvirus，IAV)又可根据血细胞凝聚素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸苷酶(Neuraminidase，NA)这两种表面糖蛋白的抗原性差异，将甲型流感病毒分为多种亚型，例如H1N1、H2N2、H5N1亚型等。1918年西班牙的H1N1流感夺去了两千多万人的生命，2005年的H5N1流感导致了上百人死亡，且死亡率高达60％。2013年，我国首次发现了H7N9病例；据国家卫计委疾病预防控制局报道，2017年1月份因感染禽流感H7N9而死亡的人数为79人。此外每年禽流感(H5N1、H7N9等)使我国家禽行业蒙受了巨大的经济损失。当前，临床上治疗流感的药物主要有两大类：M2离子通道抑制剂，通过阻止胞内病毒的酸化进而抑制病毒的脱壳过程，被FDA批准的药物有金刚烷胺和金刚烷乙胺；神经氨酸苷酶抑制剂，通过抑制子代病毒从宿主细胞的释放过程进而达到抗流感病毒的作用，被FDA批准的药物有奥司他韦和扎那米韦。近年来，M2离子通道抑制剂和神经氨酸苷酶抑制剂耐药突变株的频繁出现使得研发新型结构骨架或新靶点的抗流感病毒药物显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类通式I所示的芳香甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其中，R1为H、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、4-CH3、4-OCH3、2-NO2、3-NO2、4-NO2或3-Cl；R2为X为C或S；n为0或3。优选地，本专利技术提供了如下表1所示的化合物：本专利技术通过体外抗甲型流感病毒活性实验，发现上述芳香甲酰胺类化合物可以用于制备抗甲型流感病毒药物。更优选地，尤其是下列化合物：N-(2-(苄硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((4-氯苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((4-氰基苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((3-硝基苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((4-硝基苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((4-氯苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺、N-(2-((4-氟苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((4-溴苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、2，5-二甲基-N-(2-((4-硝基苄基)硫基)乙基)噻吩-3-甲酰胺、N-(2-((4-氰基苄基)硫基)乙基)-2，5-二甲基噻吩-3-甲酰胺、N-苄基2，5二甲基呋喃-3-甲酰胺。本专利技术还提供上述结构式所表示的芳香甲酰胺类化合物的制备方法。通过下式i所示反应合成得到带R的芳香杂环羧酸衍生物。具体操作步骤可以为：将次氯酸钙(3.1g，21.71mmol)溶解在6mL温水中,然后将溶有碳酸钾(2.6g，18.82mmol)和氢氧化钾(727.5mg，30.39mmol)的3mL温热的水溶液缓慢滴加到上述溶液中，并充分搅拌直到半固体凝胶变成液体。悬浮液过滤并用10mL冲洗固体得滤液，并将滤液加热至55℃,然后边搅拌边缓慢滴加3-乙酰基-2,5-二甲基呋喃(5d)(1g，7.237mmol)，加毕，将反应温度保持在60-70℃。反应1个小时后，TLC监测反应，反应完毕加入亚硫酸钠除掉过量的次氯酸，冷却溶液并酸化，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到2,5-二甲基-3-呋喃酸(6d)作为反应iv的原料。其他带R的芳香杂环羧酸衍生物的制备方法同上。通过下式ii所示反应合成得到1-(溴甲基)-2-硝基苯(2a)和1-(溴甲基)-3-硝基苯(2b)。具体操作步骤可以为：在冰浴条件下，将PBr3(494.8mg，1.828mmol)缓慢滴加到(2-硝基苯基)甲醇或(3-硝基苯基)甲醇(400mg，2.612mmol)的乙醚溶液中，然后冰浴搅拌2到4个小时。TLC监测反应，反应完毕，用10mL水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到1-(溴甲基)-2-硝基苯(2a)或1-(溴甲基)-3-硝基苯(2b)作为反应iii的原料。通过下式iii所示反应合成得到带R1的2-(苄硫基)乙胺衍生物。具体操作步骤可以为：将氢氧化锂(105.4mg，4.40mmol)溶于3mL水，然后加入9mL乙醇，将上述溶液滴加到盛有半胱胺盐酸盐(200mg，1.76mmol)的25mL的圆底烧瓶中，最后加入氯化苄(234.2mg，1.85mmol)，35℃油浴搅拌40min。TLC监测反应，反应完毕，浓缩反应液，然后乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到2-(苄硫基)乙胺(2i)作为反应iv的原料。其他带R1的2-(苄硫基)乙胺衍生物的制备方法同上。通过合成，获得带R的芳香杂环羧酸衍生物，然后取1.05当量的带R1的2-(苄硫基)乙胺衍生物，HOBT和EDCI于5mL的圆底烧瓶中，通入氩气，最后加入3mLDMF室温反应过夜，TLC监测反应，反应完全后，柱层析分离即为目标化合物。反应式如下面iv式所示。其中，R1为H、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、4-CH3、4-OCH3、2-NO2、3-NO2、4-NO2或3-Cl；R2为X为C或S；n为0或3。具体操作过程可以如下：取0.4mmol反应i的羧酸衍生物和0.42mmol(1.05eq.)反应iii的带R1的2-(苄硫基)乙胺衍生物以及HOBT(0.4mmol)和EDCI(0.4mmol)加入到含有磁子的5mL单口圆底烧瓶中，通入氩气，最后加入3mLDMF使其溶解，室温搅拌过夜，TLC监测反应进行，原料基本反应完全后，柱层析分离得到纯的芳香甲酰胺类化合物。本专利技术的再一目的是提供一种抗甲型流感病毒的药用组合物，包含上述芳香甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂组成。本专利技术涉及的芳香甲酰胺类化合物，可以有效抑制甲型流感病毒的活性，其对细胞的毒性小，可用于制备抗甲型流感病毒的药物。具体实施方式通过以下详细说明可以进一步理解本专利技术的特点和优点。所提供的实施例仅是对本专利技术方法的说明，而不以任何方式限制本专利技术揭示的其余内容。【实施例1】：N-(2-(苄硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺(YYS1)的制备取2,5-二甲基-3-呋喃酸(56mg，0.4mmol)、2-(苄硫基)乙-1-胺(70.3mg，0.42mmol)、HOBT(54mg，0.4mmol)和EDCI(76.7mg，0.4mmol)，加入到含有磁子的5mL单口圆底烧瓶中，通入氩气，最后加入3mLDMF使其溶解，室温搅拌过夜，TLC监测反本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式I所示的一种芳香甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，
【技术特征摘要】
1.如通式I所示的一种芳香甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其中，R1为H、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、4-CH3、4-OCH3、2-NO2、3-NO2、4-NO2或3-Cl；R2为X为C或S；n为0或3。2.根据权利要求1所述的芳香甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物分别为如下所示化合物：3.根据权利要求2所述的芳香甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物分别为如下所示化合物：N-(2-(苄硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((4-氯苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((4-氰基苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺、N-(2-((3-硝基苄基)硫基)乙基)-2,5-二甲基呋喃-3...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴叔文，周海兵，蓝柯，董春娥，于用势，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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