用于制备可膨胀和可变形微球的方法技术

本发明专利技术开发出制造微球的方法，所提供的微球具有高密度、低破裂、高膨胀容量、迅速膨胀、以及在膨胀之后的可变形性的新组合性能。所述方法是可靠且高产率的，并且使用了低温偶氮引发剂和小分子氯化溶剂作为有机相。使用该方法制成的微球制剂特别适用于医学治疗如栓塞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及水凝胶微球，包括用于制备可膨胀/可变形的微球的方 法和可膨胀/可变形微球的制剂(preparation)。
技术介绍
需要具有对多种类型应用有利的性质的微球，所述应用包括医学 应用。具有高密度、以及在含水环境中大膨胀容量的微球可用于吸收 应用如小规模溢出控制和用于传递应用，其中它们将携带和释放活性 成分如肥料、除草剂、杀虫剂、化妆品、洗发剂和药物。具有耐久性 和可变形性附加性能的微球将提供用于引入至动物(包括人)，用于 例如组织强化(tissue augmentation )、空隙填充、伤口处理和^全塞应 用的有价值材料。组织强化包括在塌陷区引入材料以提供填充作用， 例如伤痕或皱紋的治疗。空隙填充包括将材料引入至空间中，例如除 去组织块而产生的空间。伤口处理包括引入材料以止血、提供垫料、 递送药物和吸收流体。此类材料特别适用于急救情况包括事故和军队 手术。栓塞治疗包括将材料引入至脉管系统中以在特定区域中阻止血 流，并且可能用来处置非癌性肿瘤，例如子宫纤维瘤，和癌性肿瘤， 以及控制例如胃溃疡、动脉瘤和损伤状况引起的流血。在动静脉畸形 (AVM)情况下可能需要阻塞(blokage)，其中在动脉和静脉之间 出现异常联系。另外，手术前可能希望进行阻塞以控制血流量。已经生产出水凝胶微球并用于组织强化和栓塞治疗。微球样品的 性质通常不仅与微球制备中使用的材料有关，而且与制备微球所采用 的方法有关。美国专利No.6,218,440公开了 一种用于制备水凝胶微球 的方法，其中首先制备乳液，并随后将该乳液悬浮在油介质中。通过该方法形成的微球具有通过连通孔连接的许多空腔，其中由于产生多 孔的交联亲水聚合材料，材料内部的空腔与表面相连。美国专利No.4，446,261公开了 一种用于制造水凝胶微球的方法， 其包括将含有单体、交联剂和引发剂的溶液分散在由具有6-10个碳原 子烃或卣化芳香族烃组成的分散介质中，在该油性材料中溶解有保护 胶体。美国专利No.6,436,424公开了适用于皮肤增强的微球，其通过在 注射部位与生理性液体接触而膨胀到至多为该微球注射之前的平均 直径的四倍。这些水凝胶微球据说是通过本领域所述的聚合和微球制 备的标准方法制成的。美国专利No.6,790,456中所述的微球与美国专 利No.6,436,424中所述的獨t球相同。JP1994056676A公开了用于栓塞的悬浮液，含有脂质的造影剂以 及乙烯醇和丙烯酸钠多聚物的高度吸水的水凝胶颗粒，其为大约 l.Omm直径或更小。对用于制备微球的新方法仍然存在需求，该方法应该是简单的、 一致性的并且使微球产生有价值的性质。专利技术概述本专利技术 一方面是一种用于制造微球制剂的方法，包括以下步骤 a)形成第一溶液，其包括(i) 水；(ii) 至少一种与水混溶性单体，其选自丙烯酸、曱基丙烯酸、 丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的曱基丙烯酰胺、2-丙烯酰乙烷 -磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、苯乙烯-磺酸的 盐、丙烯酸2-羟基乙酯、和甲基丙烯酸2-羟基乙酯，条件 是(A)如果所述单体是丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的 丙埽酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯或曱基丙烯酸2-羟基乙 酉旨，则所述单体与至少一种选自如下子群(subgroup) l的其它单体组合使用丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯酸的盐、2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯 酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷 -磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、以及苯乙烯-磺酸的盐；(B) 如果所述第一溶液含有至少一种选自子群2的单体， 则所述第一溶液的pH为至少大约3;其中所述子群2 组成如下丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸和曱基丙烯 酸的盐、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰 胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和曱 基丙烯酸2-羟基乙酯，但是不含选自子群3的单体， 该子群3组成如下2-丙烯酰乙烷-石黄酸、2-甲基丙烯 酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷 -磺酸的盐、苯乙烯-磺酸、和苯乙烯-磺酸的盐；或(C) 如果所述第一溶液含有至少一种选自子群3的单体， 则所述第一溶液的pH小于大约3,所述子群3组成如 下2-丙烯酰乙烷-磺酸、2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸、2-丙烯酰乙烷-磺酸和2-曱基丙烯酰乙烷-磺酸的盐、苯乙 烯-磺酸和苯乙烯-磺酸的盐；(iii) 在所述第一溶液中相对于单体和交联剂的总摩尔数以小 于或等于大约5 Mol。/。混溶的交联剂，所述交联剂选自 N,N'-亚曱基-双-丙烯酰胺、N,N'-亚甲基-双-曱基丙烯酰 胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基曱基丙烯酰胺、丙烯 酸缩水甘油酯、曱基丙烯酸缩水甘油酯、聚二丙烯酸乙 二醇酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸和曱基丙烯 酸的多价金属盐、二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯(pho sphoacrylate) 、 二乙丈希基苯、二乙歸基苯膦、二乙 烯基砜、1，3-二乙烯基四曱基二硅氧烷、3,9-二乙烯基 -2,4,8,10-四氧杂螺十一烷、二氧磷基曱基丙烯酸酯(phosphomethacrylate )、 乙二酉孚二纟宿？K甘'油醚、甘、油三 环氧丙醚、甘油二缩水甘油醚、以及聚乙二醇二缩水甘 油醚；(iv) 水溶性保护胶体；(v) 乳化剂；和(vi)低温水溶性偶氮引发剂；b) 形成第二溶液，其包括至少一种小于6碳单元的基本上氯化的 烃和有机可溶性保护胶体，条件是所述氯化烃不是卣化的芳烃；c) 在低于(a)的偶氮引发剂的引发温度的温度下通过搅动形成包 含第 一 和第二溶液的第 一 悬浮液；d) 将处于搅动的第 一 悬浮液的温度提高到低温水溶性偶氮引发 剂将被活化的温度；e) 搅动第一悬浮液直至其形成包含悬浮在有机液相中的凝胶状 沉淀物的第二悬浮液，其中微球形成；f) 使第二悬浮液冷却到等于或低于大约3(TC的温度，同时搅动 第二悬浮液；g) 通过脱水溶剂洗涤第二悬浮液至少一次，其中水被从微球除去 形成微球制剂；和h) 回收所述微球制剂。本专利技术的另 一方面是通过本专利技术方法所述的步骤制备的微球制剂。本专利技术的另 一 方面是包含通过本专利技术方法所述的步骤制备的微 球的孩i球悬浮液。本专利技术的另 一 方面是包含 一 定量的本专利技术微球制剂的试剂盒。附图简要描述附图说明图1显示了通过本专利技术方法制备的微球在水中膨胀的时间过程A)没有加入水，B)水接触4秒钟以后，C)水接触14秒钟以后，伴随着微球边界扩大。图2显示了 A)显示接触膨胀微球的变形的光学显微术，B)显示通过本专利技术方法所制备微球的基本上光滑表面和基本上球状(没有膨胀)的扫描电子显孩吏术(SEM)。图3显示了微球膨胀容量相对于交联剂量的图解。图4显示了微球膨胀容量相对于单体溶液pH的图解。图5A显示了筛的尺寸-分离的微球样品的图解。图5B显示了筛尺寸的累积体积百分比-分离的微球样品的图解。图6显示了 A)使用实施例5的方法制备的开孔多孔微球，和B)使用实施例1的方法制备的闭孔微球的SEM截面。 图7显示了作为绘制图1的基础的原始照片。i羊细i兌明本专利技术提供了用于制备微球的方法，其是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制造微球制剂的方法，包括：　ａ）形成第一溶液，其包括：　（ｉ）水；　（ｉｉ）至少一种水混溶性的单体，其选自：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、Ｎ－取代的丙烯酰胺、Ｎ－取代的甲基丙烯 酰胺、２－丙烯酰乙烷－磺酸、２－甲基丙烯酰乙烷－磺酸、２－丙烯酰乙烷－磺酸和２－　甲基丙烯酰乙烷－磺酸的盐、苯乙烯－磺酸、苯乙烯－磺酸的盐、丙烯酸２－羟基乙酯、和甲基丙烯酸２－羟基乙酯，条件是：　（Ａ）如果所述单体是丙烯酰胺、甲基丙烯 酰胺、Ｎ－取代的丙烯酰胺、丙烯酸２－羟基乙酯、或甲基丙烯酸２－羟基　乙酯，则所述单体与至少一种选自子群１的其它单体组合使用，所述子群１组成如下：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的盐、２－丙烯酰乙烷－磺酸、２－甲基丙烯酰乙烷－磺酸、２－丙烯酰乙烷－磺酸和２－甲基丙烯酰乙烷－磺酸的盐、苯乙烯－磺酸、和苯乙烯－磺酸的盐；　（Ｂ）如果所述第一溶液含有至少一种选自子群２的单体，则所述第一溶液的ｐＨ为至少大约３；其中所述子群２组成如下：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的 盐、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、Ｎ－取代的丙烯酰胺、Ｎ－取代的甲基丙烯酰胺、丙烯酸２－羟基乙酯和甲基丙烯酸２－羟基乙酯，但是不含选自子群３的单体，该子群３组成如下：２－丙烯酰乙烷－磺酸、２－甲基丙烯酰乙烷－磺酸、２－丙烯酰乙烷－磺酸和２－甲基丙烯酰乙烷－磺酸的盐、苯乙烯－磺酸、和苯乙烯－磺酸的盐；　（Ｃ）如果所述第一溶液含有至少一种选自子群３的单体，则所述第一溶液的ｐＨ小于大约３，所述子群３组成如下：２－丙烯酰乙烷－磺酸、２－甲基丙烯酰乙烷－磺酸、２－丙烯酰乙烷－磺酸和２－ 甲基丙烯酰乙烷－磺酸的盐、苯乙烯－磺酸和苯乙烯－磺酸的盐；　（ｉｉｉ）可在所述第一溶液中以相对于单体和交联剂的总摩尔数小于或等于大约５Ｍｏｌ％混溶的交联剂，所述交联剂选自　Ｎ，Ｎ’－亚甲基－双－丙烯酰胺、Ｎ，Ｎ’－亚甲基－双－甲基丙烯 酰胺、Ｎ－羟甲基丙烯酰胺、Ｎ－羟甲基甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚二丙烯酸乙二醇酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的多价金属盐、二乙烯基苯二氧磷基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基苯膦、二乙烯基砜、１，３－二乙烯基四甲基二硅氧烷、３，９－二乙烯基－２，４，８，１０－四氧杂螺［５，５］十一烷、二氧磷基甲基丙烯酸酯、乙二醇二缩水甘油醚...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GD菲古利，S马哈詹，R希菲诺，
申请(专利权)人：纳幕尔杜邦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]