本发明专利技术涉及到合成(1R,2S)‑贝达喹啉的手性诱导剂。在手性诱导剂N‑苄基‑L‑脯氨醇锂存在下，二（异丙基）锂铵在低温下脱去6‑溴‑3‑苄基‑2‑甲氧基喹啉的苄位质子后，再与3‑二甲胺基‑1‑萘基‑1‑丙酮加成，该手性邻氨醇锂显著提高了目标对映异构体—（1R,2S）‑贝达喹啉的比例，其可用于进一步制备药物（1R,2S）‑贝达喹啉富马酸。
For the synthesis of (1R, 2S) chiral inducer beta quinoline
The present invention relates to synthesis (1)
【技术实现步骤摘要】
用于合成(1R,2S)-贝达喹啉的手性诱导剂
本专利技术属有机合成
，具体涉及到合成(1R,2S)-贝达喹啉的手性诱导剂。技术背景耐多药结核病（multi-drug-resistanttuberculosis，MDR-TB）是一种由细菌引起的，对异烟肼和利福平耐药，以及任何氟喹诺酮类药和任何二线抗结核注射药物（阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素）都有抗药性的结核病。治疗这些形式的结核病，标准的6个月一线抗结核药物不起作用，并可能需要长达两年或更长的治疗时间，而这些药物药效小、毒性大，使用一个疗程标准结核病药物的成本约为20美元，而耐多药结核病药物的成本可以高达5000美元，甚至更高。全球范围内，接受治疗的病人当中，治愈率达50%。调查发现对MDR-TB疗法失败的病人3年内100%死亡，临床迫切需要更好疗效的药物。2012年12月美国FDA加速批准了强生公司(Johnson&Johnson)用于治疗耐药性结核病的药物富马酸的（1R,2S）-贝达喹啉，结构式为：，(1R,2S)-富马酸贝达喹啉通过抑制结核分枝杆菌（M.tb）的ATP合成酶来杀死结核分枝杆菌。该药成为近40多年来首个具有全新作用机制的抗TB药物，同时也是有史以来首个明确用于MDR-TB的抗TB药物。其50%治愈率的时间为13周（原联合用药2年），其80%治愈率的时间为6个月。与联合用药（2-4种药物）相比，该药物的治愈率大幅提高，治疗周期大幅缩短。贝达喹啉有四个光学异构体，只有(1R,2S)构型有效作为药用。原研（1R,2S）-贝达喹啉的合成专利（授权公告号：CN1286371C；CN101180302B）公开了一步合成法，如图1：由6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉在低温下（-72~-78℃），由二（异丙基）锂铵（LDA）脱苄基的质子后，与3-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮加成生成贝达喹啉的4个光学异构体混合物（A为目标产物），反应物料浓缩,再以乙醇处理得到主导为A与A’的外消旋产物，其中含有少量的B与B’，再经用手性拆分剂(R)-联萘酚磷酸酯的拆分，得到（1R,2S）-贝达喹啉（A），总收率很低，仅7~9%（以6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉计）。另外有研究报道，如Shibasaki（SagaYetal.CatalyticAsymmetricSynthesisofR207910.J.AmChem.Soc.2010,132:7905-7907）和Chandrasekhar（ChandrasekharSetal.PracticalSynthesesof(2S)-R207910and(2R)-R207910.Eur.J.Org.Chem.2011,2057-2061）分别报道了以不对称催化的方法构建第一个碳手性，再以不对称合成构建第二个碳手性。这条路线存在反应步骤多、或收率极低、或使用昂贵的试剂、手性配体、贵金属催化剂等各种问题，其制造成本很高。国内也有相关制备专利的申请，专利1（申请号CN105175329A）：以-3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉为原料，先与镁制备成格式试剂，再与1-萘甲醛加成等，也是多步骤的反应，关键的是合成产物中4个异构体的比例也未提及；专利2（申请号CN105085396A）：为避免3-二甲氨基-1-萘基-1-丙酮在反应中烯醇化而导致加成产物的收率下降，将1-萘乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩酮反应生成3-二甲氨基-2-（1-萘基）-丙-2-烯-1-酮，如图2。虽然此萘酮中间体与6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉在LDA存在下的加成收率有所提高，但增加了高压氢化步骤，且目标光学异构体的比例未有改善；专利3（申请号CN105198808A）：则是将拆分后光学异构体废料分解成最初的2个原料，再重复利用。以上的各种合成方法都各存在不足之处，在原研专利中4个光学异构体混合物的总收率也接近40%，但拆分后（1R,2S）-贝达喹啉的收率仍很低。因此有必要开发更高效的方法来合成（1R,2S）-贝达喹啉。LDA在手性的邻氨基醇锂存在下，诱导脱质子形成手性碳负离子，或与手性诱导剂形成手性复合物，该负离子参加各种反应，可形成某一个光学异构体占主导的产物（Collum,D.B.etal.J.Am.Chem.Soc.2001,123:9135–9143;M.Hasegawaetal,Tetrahedron,2000,56:10153-10158；H.Pellissier,Tetrahedron,2007,63:9267-9331）。在本专利技术中加入了特定的手性邻氨基醇锂，成功诱导生成了目标对映异构体—（1S,2R）-贝达喹啉作主导的产物。
技术实现思路
本专利技术提供了合成(1R,2S)-贝达喹啉的手性诱导剂，该手性诱导可显著提高反应产物中的(1R,2S)-贝达喹啉光学异构体的比例。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：首先制备醇锂，通常在低温-72~-78℃下，于手性邻氨基醇的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂得到相应的醇锂，再加入二（异丙基）锂铵（LDA），慢慢滴加6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的四氢呋喃溶液，得到相应的苄基锂，最后在低温下-72~-78℃加入3-N,N-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮的四氢呋喃溶液，生成产物为4个光学异构体的混合物（A与A’；B与B’），反应式如图3。向反应物料中加饱和氯化铵溶液中止反应，充分沉淀，过滤去除沉淀（主要为B与B’），反应物料浓缩后，以乙醇打浆加热，再冷却得到（1R,2S）-贝达喹啉粗品，该粗品于异丙醇中重结晶得光学纯度与化学纯度高的（1R,2S）-贝达喹啉，其可用于制备富马酸贝达喹啉。其中，在LDA脱6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的苄位质子前，采用了手性邻氨基醇锂作手性诱导剂。该手性邻氨基醇锂由正丁基锂在四氢呋喃溶液中制备，正丁基锂的用量与手性邻氨基醇等当量，稀释手性邻氨基醇的四氢呋喃用量为3ml/g。其它的反应条件、操作及反应后处理方法均参照原研专利（CN101180302B）。其中，手性邻氨基醇的用量为6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的1.0至2.0当量，优选1.10倍当量。本专利技术筛选出了一个实用的手性诱导剂及其优选的用量。我们考察了三个常见的、价格较低的手性邻氨基醇：N-甲基-L-脯氨醇（如图4中的1结构式）、N-苄基-L-脯氨醇（如图4中的2结构式）及（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇（如图4中的3结构式）的手性诱导效果：文献（Collum,D.B.etal.J.Am.Chem.Soc.2001,123:9135–9143）中手性诱导剂用量，最佳为2.2倍当量，当本专利技术中底物为6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉时，其2位甲氧基的氧孤对电子可与锂配位（图5中的1结构式）形成5元环，因此可能减少了手性配基的用量，至1.10当量：本专利技术反应中参照原专利方法（CN1286371C），采用高效液相法（HPLC）测定了反应物料中各光学异构体之间的比例。在没有手性诱导剂存在下，两对对映异构体的量A=A’，B=B’；而采用手性邻氨基醇3（图4中的3结构式）诱导后的结果为A/A’=92:8，比文献案例（Collum,D.B.;etal.）的效果(50:1)差，或许是因为本本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于合成（1
【技术特征摘要】
1.用于合成（1R,2S）-贝达喹啉的手性诱导剂，其特征在于：所述的手性诱导试剂为N-苄基-L-脯氨醇、N-甲基-L-脯氨醇、（1R,2S）-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇中的一种。2.根据权利要求1所述的手性诱导剂，其特征在于：所述的手性诱导试剂为N-苄基-L-脯氨醇。3.一种如权利要求2所述的手性诱导剂的用途，其特征在于：在以6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉和3-N,N-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮为原料，加入手性诱导剂N-苄基-L-脯醇锂诱导合成（1R,2S）-贝达喹啉。4.根据权利要求3所述的手性诱导剂的用途，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵学清，黄杨威，郑治尧，林燕琴，陈忠，
申请(专利权)人：福建省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：福建,35
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