用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，它涉及的是用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法。其过程是在一定浓度的盐酸中加入一定比例的玉米淀粉，在规定的温度下进行水解反应，所得的水解反应液调整ｐＨ６．０～６．５后，在碱性条件下加入环氧乙烷进行羟乙基化，然后再加热、过滤、超滤和喷雾干燥等处理得羟乙基淀粉。它主要的操作特征是在它的全部制备过程中是以纯净水为分散介质，而无任何有机溶剂；在水解后不经离心、防爆干燥操作而直接进行羟乙基化反应；在羟基化过程中是在低温环境下加入环氧乙烷；在后处理中，采用先进的超滤技术来调控羟乙基淀粉的分子量分布以及去除反应的残留物和副产物。本方案具有环保、安全、工时短、成本低、质量高的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，它具体涉及一种作为血浆代用品的不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法。
技术介绍
自20世纪30年代，明胶胶体代血浆问世以来，至今已有近80年的历史。第一次世界大战期间专利技术了人工合成的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二战中又出现了微生物合成的右旋醣酐(Dextran)，70年代中期美国研制出羟乙基淀粉(HydroxyethylStarch，HES)，我国由中国协和医科大学、中国医学科学院输血及血液研究所，于1958年和1967年分别研究成功右旋醣酐和羟乙基淀粉，并在国内迅速形成产业化，这对我国预防和治疗低血容量和休克患者发挥了重大作用，挽救了难以计数的生命。在临床上，羟乙基淀粉常用做容量治疗，静脉给药后，可迅速增加血容量，常用于救治因大出血，烧伤或其他外伤引起的休克或出血症，能防止回流血容量引起的循环障碍造成的各器官血流量、氧供量减少而出现的器官功能衰竭。几十年的实验研究与临床应用实践表明，从临床应用安全和血浆扩容量效果评价，羟乙基淀粉已成为世人用于治疗失血性和各种原因引起的休克病人的首选药品——血浆代用品。国外报导自1978年至1992年15年间，临床使用明胶、右旋醣酐、羟乙基淀粉三种血浆代用品数量比较，至1992年羟乙基淀粉用量是前二种10倍以上；在安全性方面，以临床最为忧心的过敏反应看，也是羟乙基淀粉为最低(0.054％)，只相当于明胶的1/6，右旋醣酐的1/4.7，甚至比人白蛋白还低一倍；再加上原料来自天然玉米，既容易得到又价廉物美，而且工艺相对较简，便于推广生产。另由于羟乙基淀粉的化学组成和结构类似于人体肝醣原，在血管内循环易于代谢，绝大部分从尿中排出，因而在器官内几乎无积蓄，广大临床工作者都乐于采用。在国外，羟乙基淀粉氯化钠注射液在不同国家，其临床上所选品种有所不同，在美国市场上羟乙基淀粉平均分子量是480KD万，主要由美国杜邦公司(DuPont)生产，商品各为HESPan，该产品在美国应用广泛，其血容量扩充大，持久而有效。6％(480/0.7)的作用时间平均为24h，性能上的缺陷是其对凝血系统有影响和在体内畜积，及其价格昂贵($43/500ml 6％480/0.7)因而限制了它在临床上的应用。在欧洲市场上，德国费森尤斯卡比公司(Fresenius kabi)于1982年开发成功了商品名为贺斯(HAES)200/0.5羟乙基淀粉产品，该产品占据欧洲市场70％以上，并于1999年被准进入中国市场，该产品平均分子量200KD，取代度0.43-0.55，用于血浆代用品，扩容强度大，6％HES扩容效力为100％，扩容有效时间4-8小时，半衰期为3-4小时，过敏发生率低，是欧洲血浆代用品市场上的主导产品，最近费森尤斯卡比公司又推出新一代羟乙基淀粉产品Voluven其平均分子量为130KD，取代度为0.4，他们认为更低的分子量和低摩尔置换度，能进一步提高产品安全性和有效性。通过对羟乙基淀粉化学结构特点与生理功能之间关系的研究表明，羟乙基淀粉平均分子量越大其扩容强度越大，分子量大小决定扩容效力，置换度大小决定其血循环内半衰期长短，纵观国外羟乙基淀粉发展可以看出，羟乙基淀粉正从高分子量高摩尔置换度向着中低分子量和低置换度产品发展。国产羟乙基淀粉40或20产品(706代血浆)，由于分子量较低，而置换度又偏高(0.8-1.2)，血浆扩容效果较差，血循环内半衰期较短，抗失血性休克功能较低，在国内临床主要用于改善血流动学、治疗循环或微循环障碍患者。制备羟乙基淀粉通常要经过水解和羟乙基化步骤，纵观国内外相关文献及专利，水解和羟乙基化工艺是不尽相同的。就水解而言，大体可分为酸水解、酶水解、甲醇-酸水解。美国专利曾采用酸水解(U.S.Pat.No.4,016,354)，虽其操作较简单，但反应时间较长，特别是分子量分布较宽；酶水解也有相关专利(U.S.Pat.No.4,629,698)，但因为其成本较高不利于工业化生产以及酶本身就是一种致敏源，所以一般很少采用；甲醇-酸水解也有较多的报道，我们国家生产的‘706’代血浆就是采用这种方法进行水解，国外也有类似专利(U.S.Pat.No.5,218,108)，因为甲醇是一种易燃易爆有毒的有机溶剂，对环境污染，生产又难以保证安全。对于羟乙基化而言，一种是以水为羟乙基化反应的分散介质(U.S.Pat.No.4,629,698、U.S.Pat.No.5,218,108)，我们国家生产的‘706’代血浆就是采用这种方法进行羟乙基化；另一种是以有机溶媒异丙醇为分散介质(U.S.Pat.No.4,016,354)。虽然淀粉在有机溶剂中分散得更好，但异丙醇也相应的带来了后处理困难、流程长、成本高等诸多缺陷，它并不适合在我国用于工业化生产。从以上内容可看到，制备羟乙基淀粉的工艺有多种，但均离不开用有机溶剂作为反应介质或纯化产品。本专利关于羟乙基淀粉的制备方法是针对上述国内外工艺中存在的问题研发出的一条全新的制备工艺。国产羟乙基淀粉(20/0.8、40/0.8)采用甲醇为酸水解介质，存在安全、环保等重大隐患和操作复杂、工艺流程长、成本高等难以克服的缺点；再加上限于国内当时技术条件，对制品分子量分布也很难控制；国外在羟乙基化工艺中，仍多采用以异丙醇为羟乙基化反应的悬浮介质，导致生产后工序要经过丙酮、乙醇、水等多次清洗，造成操作难、流程长、安全和环保等均难以保证等严重问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服已有技术羟乙基淀粉制备工艺中存在的安全环保重大稳患、工艺流程长、成本高、操作难度大的问题特提出本方案——用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备工艺，它采用新工艺，避免了有机溶剂的分散介质，实现了周期短、成本低而功能好的产品，达到国际同类产品的先进水平。按如上构思，本方案所提出的用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备工艺的特征是在它的全部制备过程中是以纯净水为分散介质，而无任何有机溶剂；在水解后不经离心、防爆干燥操作而直接进行羟乙基化反应；在羟基化过程中是在低温环境下加入环氧乙烷；在后处理中，采用先进的超滤技术来调控羟乙基淀粉的分子量分布以及去除反应的残留物和副产物。它的工艺过程包括①酸水解中玉米淀粉在纯净水中浓度为30～50％(W/V)，盐酸浓度为2～3mol/L，水解温度为50℃～60℃，水解时间按制品分子量而控制在1～4小时；②羟乙基化中水解淀粉在纯净水中浓度为20～40％(W/V)，碱浓度为0.5～1.0mol/L，按制品摩尔替代度确定环氧乙烷加入量为20～50％(W/V)，在料液温度降为1～5℃时加入环氧乙烷，加完后升温至35～45℃，反应时间按制品摩尔替代度控制3～5小时，并在室温下放置过夜；③在羟乙基化后纯化工艺中，羟乙基淀粉料液经过活性炭脱色、过滤后，再用超滤、喷雾干燥手段得羟乙基淀粉。在本方案中，制备过程中所用的玉米淀粉为医用级玉米淀粉。所得羟乙基淀粉料液在50～60℃、6～10％(W/V)的条件下加入1～3倍的纯净水，用8～100KD超滤膜进行超滤。所制得的羟乙基淀粉平均分子量范围为20KD～450KD，摩尔替代度范围为0.4～0.8。采用本方案能体现如下的优越性①本专利技术的内容即以纯净水为全部生产工艺的分散介质，不用任何有机溶剂，从本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法，其特征是在它的全部制备过程中以纯净水为分散介质，而无任何有机溶剂；在水解后不经离心、防爆干燥操作而直接进行羟乙基化反应；羟基化过程中是在低温环境下加入环氧乙烷；在后处理中，采用先进的超滤技术来调控羟乙基淀粉的分子量分布以及去除反应的残留物和副产物，它的工艺过程包括：①酸水解中玉米淀粉在纯净水中浓度为３０～５０％（Ｗ／Ｖ），盐酸浓度为２～３ｍｏｌ／Ｌ，水解温度为５０℃～６０℃，水解时间按制品分子量而控制在１～４小时； ②羟乙基化中水解淀粉在纯净水中浓度为２０～４０％（Ｗ／Ｖ），碱浓度为０．５～１．０ｍｏｌ／Ｌ，按制品摩尔替代度确定环氧乙烷加入量为２０～５０％（Ｗ／Ｖ），在料液温度降为１～５℃时加入环氧乙烷，加完后升温至３５～４５℃，反应时间按制品 摩尔替代度控制３～５小时，并在室温下放置过夜；③在羟乙基化后纯化工艺中，羟乙基淀粉料液经过活性炭脱色、过滤后，再用超滤、喷雾干燥手段得羟乙基淀粉。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成民，梁伟光，张鸿辉，王保荣，郭旭光，由英才，李燊，赵梦麟，李洪英，许丽丽，刘冬梅，姚立静，
申请(专利权)人：天津协和生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]