本发明专利技术提供通式（Ⅰ）的化合物以及其用途和合成方法，如右式（Ⅰ），其中Ｘ是ＣＯ－联氨与ＮＲ↑［１］－草酸或草酸酯基团之间的连接。这些化合物代表氨基酸衍生物，其中氨基基团通过草酸基团转变为酸性基团，且羧酸通过联氨基团转变为氨基官能团；以及包含所述化合物的肽模拟物以其合成方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改性的氨基酸及其作为肽和氨基酸模拟物(mimetic)或类似物的结构单元的用途。
技术介绍
氨基酸衍生物被用作或已被用作化学制品部分，其模拟具有改良的稳定性、降解或反应性特性的氨基酸的生物功能，尤其在肽模拟物中使用这类改性的氨基酸或氨基酸类似物。例如，氨基酸衍生物已应用于用于治疗人类或动物疾病的范围广泛的药物和治疗剂或农作物保护剂如除草剂、杀虫剂或杀真菌剂的合成和制造。 改性肽的设计中的一个特别方面是通过提供它们的天然或非天然的氨基酸残基的三维排列以与它们的生物目标如受体、酶、蛋白质和其它大分子或小分子相互作用和/或连接至它们的生物目标如受体、酶、蛋白质和其它大分子或小分子，从而获得代谢稳定且仍发挥它们的所需特性的产物的目的。作为一个实例，二级结构肽模拟的方法是基于生物学意义的蛋白质先导研发新的非肽药物试剂的理论方法(Eguchi等人，Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry(2002)，2(5)447-462)。氨基酸衍生物包括酮、醛、缩醛、酯、醚等，并设计为增强的稳定性，已延长例如肽药物的生物利用度或增强其与具体目标的反应性而用于目标抑制。 在某些领域，先导化合物源自天然或非天然肽的测试库。通常，由于这类先导代谢不稳定或显示其它不利的物理化学特性，它们不能用作药物或其它生物活性物质，因而通过各种方式改变这类先导，例如通过制备逆-、反-和逆-反类似物，通过导入原始肽基序的其它构象的固定、插入或缺失，本专利技术的化合物可用作结构单元和子结构以获得生物活性部分，或其本身是生物活性的(WO 94/05311 A1)。例如Ranganathan等人(J.Chem.Soc.(1)(1993)92-4)描述了作为逆肽模拟物的草酰胺。 根据US 5,618,914 B，公开了肽模拟物形成β-转角基序。其中提供了用于合成模拟物的模组件或结构单元，其能组装成各种三维约束的β-转角基序。这些结构单元是氨基酸衍生物，其中连接基团被连接至模板氨基酸的氨基基团。 肽模拟物是小的类蛋白质链、环或环/链结合，其包含天然和非天然的氨基酸。以连接至目标蛋白质为目的设计和合成它，以导致各种生物作用，从而模拟细胞中关键的相互作用。 这类作用的一个实例是诱导癌细胞成为所谓的吞噬作用的细胞程序性死亡的形式。当多细胞有机体内的所有健康细胞不再被需要时，它们均进行细胞程序性死亡；但癌细胞具有躲避吞噬作用以及身体试图除去它们的能力。因此，肽模拟物是研究者、研究实验室和研究机构广泛努力的部分，以产生通过在特性细胞内的重建或活化凋亡途径的方式治疗癌症。 在WO 2005/103012 A中，公开了联氨基取代的杂环腈氨基酸衍生物，在许多其它物质中，其用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂。 DE 1150391公开了合成芳族联氨的方法。这些化合物用作染料中的UV吸收剂。 已报道了模拟蛋白β-折叠片的结构和氢键模式，但已不具体指向结合蛋白质的化合物。Kemp和合作者描述了2，8-二氨基表吲哚二酮分子模板，其模拟肽β-股的一个边缘的氢键功能并将该β-股连接至肽以产生类似于分子内氢键的β-折叠片结构(Kemp等人，J.Org.Chem.(1990)554650-4657). WO 01/14412和Nowick等人的文章(J.Am.Chem.Sec.(2000)122:7654-7661)中公开了β-折叠片模拟物。其中，C-α原子被5-氨基-2-甲氧安息香酸取代，其中甲氧基与酰胺基形成氢键，从而形成刚性结构，其在肽上施加平的β-折叠片基序的三维结构。该氨基酸类似物已在分子动态学模拟中进行研究，以研究二聚作用和β-折叠片折叠机理(Yu等人，ProteinsStructure，Function，and Bioinformatics(2004)54116-127)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有广泛应用，尤其是在制备具有所需特性的分子的改性肽的合成中作为结构单元和子结构的新的氨基酸模拟物。 因此，本专利技术提供一种具有通式1的化合物， 式1 其中 ●X是CO-联氨与NR1-草酸、草酸酯或草酰胺基团之间的连接，且是未取代的5-11元杂芳基，或选自C3-20-环烷基、3-20元杂环基，以及 ■直链， ■支链， ■环状或稠环或双环或稠双环的 C1-20-烷基、C2-20-烯基或C2-20-炔基，优选C2-10-烷基的任选取代的基；以及 ●R5选自-SR10、-OR10或-NR10R11，条件是-NR10R11不是氨基酸酰肼的酰胺官能团，或R5可与R2或R3合作形成键或8-10元杂环，以及 ●R10和R11是任选取代的并独立地选自H、C3-14-环烷基、C5-14-芳基、3-14元杂环或杂芳基、直链或支链C1-14-烷基、C2-14-烯基、C2-14-炔基以及 ●R3和R4一起可组成至基团R12的双键；其中R12是任选取代的并选自C3-14-环烷基、3-14元杂环或杂芳基，直链或支链C1-14-烷基、C2-14-烯基、C2-14-炔基；以及 ●R2是任选取代的并选自H、C3-14-环烷基、3-14元杂环或杂芳基、直链或支链C1-14-烷基、C2-14-烯基、C2-14-炔基；优选R2是H；以及 ●R1、R3和R4是任选取代的并独立地选自H、C3-14-环烷基、C5-14-芳基、3-14元杂环或杂芳基、直链或支链C1-14-烷基、C2-14-烯基、C2-14-炔基；以及 ●任选地，R1、R2、R3和R4中至少两个与X可合作形成(优选单环)3-10元环，优选1、2、3或4环由R1、R2、R3、R4和X形成，甚至更优选X或作为另一种选择的R2与R3和R4之一合作形成环；或者 其酯、酰胺、盐、立体异构体或消旋体； 条件是 ●其中X是CH2，R3和R4通过单键相连，且R2选自 ■H(或D或T)， ■C3-20-环烷基 ■C5-20-芳基 ■3-20元杂环或杂芳基 ■直链或支链C2-20-烯基、C2-20-炔基，或未取代的C1-4-烷基，以及 ●其中X是杂芳基，优选X不与R3、R4或R5合作形成环，尤其是杂环烷环。 本专利技术的化合物可用作肽模拟物合成的结构单元，作为与天然或非天然氨基酸的反应搭档或作为蛋白质中的氨基酸取代基。联氨和草酸、酯或酰胺的特性是其对天然氨基酸胺键的模拟能力。 带有联氨和草酸基团的化合物已例如在WO 97/22619、Borloo等人(L.Pept.Science 2(3/4)(1995)198-202)、US 4 863 947 A、Cave等人(Europ.J.Med.Chem.25(1)(1990)75-9)、WO 20051075475、JP2000 141893和WO20051103012中描述，其作为h或多或少惰性药物试剂或杀虫剂，但不作为肽模拟物合成的氨基酸模拟物。本专利技术的化合物，尤其是在它们的优选实施方案中，被设计它们与其它氨基酸的反应性，考虑标准肽合成的要求，例如使用保护基团。 在一个具体实施方案中，当X和R1合作形成环烷基环时，R5不包含另一个联氨基，R2不与R3或R4一起形成芳环，本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式１的化合物， ＊＊＊ 式１ 其中 ●Ｘ是ＣＯ－联氨与ＮＲ↑［１］－草酸、草酸酯或草酰胺基团之间的连接，且是未取代的５－１１元杂芳基或选自Ｃ↓［３－２０］－环烷基、３－２０元杂环基，优选不包括１，６－二氮杂萘，以及 ■直链， ■支链， ■环状或稠环或双环或稠双环的Ｃ↓［１－２０］－烷基、Ｃ↓［２－２０］－烯基或Ｃ↓［２－２０］炔基，优选Ｃ↓［２－１０］－烷基的任选取代的基团；以及 ●Ｒ↑［５］选自－ＳＲ↑［１０］、－ＯＲ↑［１０］或－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，条件是－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］不是氨基酸酰肼的酰胺官能团，或Ｒ↑［５］可与Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］合作形成键或８－１０元杂环，以及 ●Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］是任选取代的并独立地选自Ｈ、Ｃ↓［３－１４］－环烷基、Ｃ↓［５－１４］－芳基、３－１４元杂环或杂芳基、直链或支链Ｃ↓［１－１４］－烷基、Ｃ↓［２－１４］－烯基、Ｃ↓［２－１４］－炔基以及 ●Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起可组成与基团Ｒ↑［１２］相连的双键；其中Ｒ↑［１２］是任选取代的并选自Ｃ↓［３－１４］－环烷基、３－１４元杂环或杂芳基，直链或支链Ｃ↓［１－１４］－烷基、Ｃ↓［２－１４］－烯基、Ｃ↓［２－１４］－炔基；以及 ●Ｒ↑［２］是任选取代的并选自Ｈ、Ｃ↓［３－１４］－环烷基、３－１４元杂环或杂芳基、直链或支链Ｃ↓［１－１４］－烷基、Ｃ↓［２－１４］－烯基、Ｃ↓［２－１４］－炔基；优选Ｒ↑［２］是Ｈ；以及 ●Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是任选取代的并独立地选自Ｈ、Ｃ↓［３－１４］－环烷基、Ｃ↓［５－１４］－芳基、３－１４元杂环或杂芳基、直链或支链Ｃ↓［１－１４］－烷基、Ｃ↓［２－１４］－烯基、Ｃ↓［２－１４］－炔基；以及 ●任选地，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中至少两个与Ｘ可合作形成（优选单环）３－１０元环，优选１、２、３或４环由Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｘ形成，甚至更优选Ｘ或作为另一种选择的Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一合作形成环；或者 其酯、酰胺、盐、立体异构体或消旋体； 条件是 ●其中Ｘ是ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］通过单键相连，且Ｒ↑［２］选自 ■Ｈ， ■Ｃ↓［３－２０］－环烷基 ■Ｃ↓［５－２０］－芳基 ■３－２０元杂环或杂芳基 ■直链或支链Ｃ↓［２－２０］－烯基、Ｃ↓［２－２０］－炔基，或未取代的Ｃ↓［１－４］－烷基，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔里克乔迪斯，杰伊旺特B波帕塞，
申请(专利权)人：维也纳技术大学，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]
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