线性肽制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰα－Ⅰｎ的新线性肽及其盐，它们除具有其它性质外可抑制细胞粘连。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有用的线性肽。欧洲专利申请0，406，428中公开了与此相似的但为环状的化合物。本专利技术的目的是要提供具有有用性质，尤其是可用于制造药物的新化合物。通过对本说明书及所附权利要求书进行研究，本领域熟练技术人员能够很容易地看出本专利技术的其它目的及其优点。这些目的是通过提供式Ⅰa-Ⅰn的新线性肽及其盐而达到(Ⅰa)H-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(Ⅰb)H-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(Ⅰc)H-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(Ⅰd)H-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(Ⅰe)H-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(Ⅰf)H-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(Ⅰg)H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(Ⅰh)H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH;(Ⅰi)H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-OH;(Ⅰj)H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-OH;(Ⅰk)H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-OH;(Ⅰl)H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;(Ⅰm)Ac-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;(Ⅰn)Ac-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;其中Ac代表乙酰基。现已发现式Ⅰa-Ⅰn化合物及其盐具有有用的性质。具体地说，它们是细胞粘连抑制剂，可用于抑制例如血细胞和肿瘤细胞的聚集。因此，该化合物为用于抑制动物细胞，例如哺乳动物的体细胞或癌细胞的粘连。利用EP0，406，428，FEBSLett.291，50-54(1991)或Smith，H.W.，Ruggeri、Ruggeri，Z.W.，Kuncki，J.J.Cheresh，D.A.，J.Biol.Chem.265，12267-12267-12271(1990)中所述的方法，可对以上抑制作用进行检测。该化合物可用作人药或兽药中的药物活性成分，尤其是治疗和预防血栓形成、心肌梗塞、心绞痛、中风以及意味着癌症疾病的肿瘤。在本上、下文中所出现的氨基酸残基的缩写代表如下氨基酸Ala丙氨酸Arg精氨酸Asp天冬氨酸Gly甘氨酸His组氨酸Leu亮氨酸Pro脯氨酸Tyr酪氨酸Val缬氨酸另外，以下各缩写符合分别代表Ac乙酰基BOC叔丁氧羰基CBZ苄氧羰基DCCI二环己基碳化二亚胺DMF二甲基甲酰胺EDCIN-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐FMOC9-芴基甲氧羰基Me甲基OMe甲氧基OEt乙氧基TFA三氟乙酸POA苯氧乙酰基对于本文中所提到的具体化合物，除非特别说明，则以上缩写所代表的氨基酸均为L-型。本专利技术还涉及式Ⅰ线性肽的制备方法，其特征在于式Ⅰ线性肽是通过用溶剂分解剂或氢化剂处理而从其功能性衍生物中释放出来，或者其特征在于通过肽片段缩合将两个具有较小序列的肽结合在一起以产生一种式Ⅰ肽，和/或通过用酸处理将式Ⅰ化合物转化为其一种盐。式Ⅰ化合物及用于制备式Ⅰ化合物的起始物可另外通过已知方法，如文献中所述的方法(如Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChcmie，(MethodsofOnganicchomistry)Georg-Thicme-Verlag，Stuttgart)制备。在本文中，也可使用这里没有更详细提到的各种不同方法。根据需要，也可就地形成起始物，使它们不从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应，产生式Ⅰ化合物。也可通过溶剂分解，尤其是水解，或通过氢化而使它们从其功能性衍生物中释放这一方法来获得式Ⅰ化合物。用于溶剂分解或氢化的起始物最好含有适当保护的氨基和/或羟基，以代替一个或多个游离氨基和/或羟基，优选的是携带氨基保护基以取代氢原子与氮原子结合的起始物，如对应于式Ⅰ但含有NHR′基团(其中R′为氨基保护基，如BOC或CBZ)而不是NH2基团的物质。另外，携带羟基保护基以取代羟基中的氢原子的起始物也是优选的，这类起始物如对应于式Ⅰ但羟基苯基被R″O-苯基(R″为羟基保护基)取代的物质。起始物分子中可存在几个相同或不同的被保护氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此互不相同，则在许多情况下它们可被分别除去。术语“氨基保护基”是普遍熟知的，它涉及的是适用于保护(封阻)氨基免于化学反应而在分子中的其它位置所进行的所需化学反应完成后又易于除去的基团。这类基团的典型例子具体地有未取代或取代酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)完成后被除去，因此其性质和大小并不重要;但优选具有1-20个，尤其是1-8个碳原子的基团。术语“酰基”在本专利技术方法中取其最宽含义。它包括得自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，尤其是烷氧羰基、芳氧羰基以及芳烷氧羰基。这类酰基的例子有链烷酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基;芳烷酰基，如苯基乙酰基;芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰基;芳氧烷酰基，如POA;烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基;芳烷氧羰基，如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC。优选的氨基保护基是BOC以及CBZ、FMOC、苄基和乙酰基。术语“羟基保护基”也是普遍熟知的，它涉及的是适用于保护羟基免受化学反应而在分子中其它位置所进行的所需化学反应完成后又易于除去的基团。这类基团的典型例子有上面提到的未取代或取代芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基保护基的性质和大小并不是关键，因为它们在所需化学反应或反应序列完成后被除去;优选具有1-20个，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子特别有苄基、对-硝基苯甲酰基、叔丁基、对-甲苯磺酰基和乙酰基，尤其优选的是苄基、叔丁基和乙酰基。用作起始物的式Ⅰ化合物的功能性衍生物可按合成氨基酸和肽的常规方法制备，这些方法包括所提到的经典著作和专利申请中所提到的方法，以及Merrificld固相法(B.F.Gysin和R.B.Merrificld，J.Am.Chem.Soc。94，3102etseq(1972))。根据所使用的保护基，可利用强酸，最好是TFA或高氯酸，但也可以是其它强无机酸(如盐酸或硫酸)或其它强有机羧酸(如三氯乙酸)或磺酸(如苯磺酸或对-甲苯磺酸)，将式Ⅰ化合物从其功能性衍生物中释放出来。其它惰性溶剂的存在是可能的，但这一点并不总是必需的。这类惰性溶剂最好是有机溶剂，例如羧酸(如乙酸)、醚(如四氢呋喃和二噁烷)、酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ｉａ－Ｉｎ的化合物或其盐（Ｉａ）Ｈ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＯＨ；（Ｉｂ）Ｈ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＯＨ；（Ｉｃ）Ｈ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＯＨ；（Ｉｄ）Ｈ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＯＨ；（Ｉｅ）Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＯＨ；（Ｉｆ）Ｈ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＯＨ；（Ｉｇ）Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－ＯＨ；（Ｉｈ）Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－ＯＨ；（Ｉｉ）Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－ＯＨ；（Ｉｊ）Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＯＨ；（Ｉｋ）Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－ＯＨ；（Ｉｌ）Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－ＯＨ；（Ｉｍ）Ａｃ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－ＯＨ；（Ｉｎ）Ａｃ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｈｉｓ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－ＯＨ；其中Ａｃ代表乙酰基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A琼泽克，B费尔丁哈伯曼，G梅尔泽，B迪芬巴赫，DA彻里希，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]