Rucaparib的高剂量强度片剂制造技术

本发明专利技术公开包含高剂量的8‑氟‑2‑{4‑[(甲基氨基)甲基]苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂

Rucaparib high dose strength tablets

The invention discloses a high dose of 8 fluorine containing 2 {4 [(dimethylamino) methyl] phenyl} 1,3,4,5 four aza 6H hydrogen

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Rucaparib的高剂量强度片剂相关申请本申请要求于2014年8月22日提交的美国临时申请系列号62/040,849和于2015年1月9日提交的美国临时申请系列号62/101,739的优先权，将其二者以其整体援引加入本文。
本公开一般性地涉及rucaparib的片剂，并且更具体地涉及rucaparib的高剂量强度片剂。背景化合物8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(“rucaparib”)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制剂。rucaparib及其制备方法在例如第6,495,541号和第7,323,562号美国专利中记载。第6,495,541号美国专利记载了一般的rucaparib的盐和一般的固体剂型(第9栏，第7-61行)，其宽剂量范围以mg/kg体重的形式表示(第26栏，第7-20行)。剂量负荷(即制剂的药物含量百分比)的问题没有被解决。在第7,351,701号、第7,351,530号和第7,268,126号美国专利以及第2004-0248879号美国专利申请公布中公开了rucaparib的某些盐和多晶型物。第7,351,701号和第7,351,530号美国专利记载了rucaparib的磷酸盐的用途。它们一般性地提到所有剂型，包括片剂(‘701专利，第6栏，第48-57行；‘530专利，第6栏，第30-38行)，但唯一的实施例是未指定含量的液体制剂。另外，剂量负荷的问题没有被解决，实际上它阐述“仅需要非常低的剂量…”(‘701专利，第6栏，第21-24行；’530专利，第6栏，第3-6行)。公布的申请2004-0248879记载了rucaparib的磷酸盐和葡糖醛酸盐，并一般地记载了其固体剂型(第0035-0036段)，以mg/kg体重的形式记载剂量(第0036段)。没有举例说明或记载具体制剂，并且没有解决剂量负荷的问题。第8,754,072号美国专利(“‘072专利”)公开了rucaparib马来酸盐和rucaparib樟脑磺酸盐(camsylate)的固体剂型。‘072专利阐述在适合用于与活性成分一起使用的药学上可接受的反荷离子中，发现与其它盐形式相比，rucaparib的马来酸盐和樟脑磺酸盐为较不吸湿性的(第11栏，第45-49行)，“使得它们在固体剂型的制备中是特别合适的”(第11栏，第49-50行)。另外，发现rucaparib的马来酸盐和樟脑磺酸盐比其它盐形式更容易制备和分离(第11栏，第51-53行)。所述‘072专利非常宽泛地阐述所述组合物“通常会含有约0.001重量％至约99重量％的任意含量的活性成分”，优选范围是约0.01％至约5％和约0.01％至2％(第36栏，第41-47行)。还公开了含有10％-25％活性成分的实施方案(第3栏，第65行-第4栏，第9行；第5栏，第60行-第6栏，第4行)。制剂的唯一实施例(实施例13)涉及包含17.18％的所述樟脑磺酸盐的制剂。因而，‘072专利并没有具体地解决高剂量rucaparib制剂的问题，并且实际上，如上文讨论的现有技术一样，教导了较低的剂量负荷(即25％以下)是优选的。口服rucaparib樟脑磺酸盐的临床开发从较低强度(40mg和60mg)的片剂开始。随着个体剂量要求增加，采用32％药物负荷和干法制粒制备方法，开发了120mg的较高剂量强度。需要对较低强度进行制剂修改以制备120mg片剂，这表明显著高于32％的药物负荷难以用干法制粒方法实现。rucaparib的临床研究表明对活性成分的高单位剂量(200mg-800mg)的需求。为了便于口服给药，片重通常不应超过800mg。由于每个剂量所需的片剂的数目可导致顺应性问题，找到导致每个剂量需要更少的片剂，从而有改善的患者顺应性的期望的可商业上制备的制剂会是期望的。因而，需要开发含有rucaparib盐的片剂剂型，其1)具有合适的大小以允许患者容易吞服所述片剂，2)具有rucaparib的高负荷，以使每个剂量所需的片剂数目最小化，3)就rucaparib从片剂的释放而言具有合适性质，和4)具有导致期望效果的药物性能。在一些实施方案中，所述剂型可为胶囊剂。低药物负荷制剂的总体物理性质和可制造性主要由制剂的无活性成分或赋形剂决定。然而，在高药物负荷下，活性药物成分(“API”)的物理性质对制剂的可制造性的贡献变为主要的。并非所有API都具有对于为了使用干法制粒方法得到高负荷片剂所需的可压性而言必须的性质。大多数小分子API可以低剂量形式配制，因为在制剂中利用的赋形剂的物理性质主导了固体组合物的性质，而不是由API本身的物理性质主导。随着药物负荷增加，药物物质的物理化学特性在片剂制备过程中变得越来越主导。通常在单个制剂中包含具有脆性特性的填充剂赋形剂和具有可延展/可塑特性的填充剂赋形剂。在给定制剂中脆性和可塑性类型材料的组合对于该制剂的“可制造性”而言是重要的。然而，由于API可具有宽范围的物理性质并且不是基于这些物理性质选择的，因此不会预期特定API会具有对于可制造性和稳定性而言有利地贡献于总体制剂的物理性质。实际上，就是API的物理性质实际上给制备可行制剂造成最大障碍并非不常见。因此发现API可在超过45％的药物负荷的干法制粒制备方法中配制是令人惊奇且预料不到的。实际上，以前的经验教导，可能不可以显著超过32％的剂量负荷制备rucaparib的制剂。可以使用如下文所述的干法制粒方法以超过45％的药物负荷制备rucaparib樟脑磺酸盐片剂是惊人惊奇的发现，其可归因于rucaparib的樟脑磺酸盐的独特物理化学特性。在本专利技术中，由于rucaparib樟脑磺酸盐的独特和出乎预料的物理化学特性，不需要脆性填充剂赋形剂。如吸湿性和易于制备性，形成活性成分的高剂量形式的能力也可取决于药物的具体盐形式。但是，在低剂量负荷下的吸湿性和易于制备性不预示对于高剂量制剂的适合性。这在下文由本文中呈现的数据证实，所述数据表明rucaparib的马来酸盐(在低剂量制剂中表现出有利的吸湿性和制备性质)不可在干法制粒制备方法中配制为高剂量形式。在本案中，专利技术人令人惊讶地发现，基于众多物理化学性质(诸如吸湿性、脆性性能和结晶性质)适合用于干法制粒制备的盐形式中仅一种也具有对于高剂量制剂适合的物理性质-即樟脑磺酸盐。专利技术概述本专利技术涉及rucaparib的高剂量强度片剂。在一些实施方案中，所述片剂包含45-90％w/w的rucaparib樟脑磺酸盐。在一些实施方案中，所述干法制粒片剂包含45-90％w/w的rucaparib樟脑磺酸盐。一个这样的实施方案是包含至少200mgrucaparib的片剂。另一实施方案是包含至少300mgrucaparib的片剂。在一些实施方案中，治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介导的哺乳动物疾病病况的方法包括向需要其的哺乳动物给药治疗有效量的rucaparib的高剂量强度片剂。在一些实施方案中，治疗哺乳动物中的癌症的方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的rucaparib的高剂量强度片剂。附图简述图1显示从在给定的压缩应力下可达到的拉伸强度来看，表1中制剂1-5的关系。图2显本文档来自技高网...

【技术保护点】
片剂，其包含45‑90％w/w的活性药物成分化合物8‑氟‑2‑{4‑[(甲基氨基)甲基]苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 US 62/040,849;2015.01.09 US 62/101,7391.片剂，其包含45-90％w/w的活性药物成分化合物8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮樟脑磺酸盐。2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述活性药物成分以50-90％的范围被包含。3.根据权利要求1所述的片剂，其中所述活性药物成分以55-90％的范围被包含。4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述活性药物成分以60-90％的范围被包含。5.根据权利要求1所述的片剂，其中所述活性药物成分以65-85％的范围被包含。6.根据权利要求1所述的片剂，其中所述活性药物成分以70-80％的范围被包含。7.根据权利要求1所述的片剂，其还包含：5-50％w/w的填充剂；1-20％w/w的崩解剂；0.20-2.5％w/w的润滑剂。8.根据权利要求7所述的片剂，其中所述活性药物成分以50-90％w/w的范围被包含，所述填充剂以5-45％w/w的范围被包含，所述崩解剂以2-10％w/w的范围被包含，所述润滑剂以0.25-2.5％w/w的范围被包含。9.根据权利要求8所述的片剂，其中所述活性药物成分以70-80％w/w的范围被包含。10.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含200mg或更多的8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。11.根据权利要求10所述的片剂，其中所述片剂包含300mg或更多的8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。12.根据权利要求9所述的片剂，其中所述填充剂是微晶纤维素。13.根据权利要求9所述的片剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。14.根据权利要求9所述的片剂，其中所述崩解剂是淀粉羟乙酸钠。15.根据权利要求9所述的片剂，其中所述填充剂是微晶纤维素，所述崩解剂是淀粉羟乙酸钠，并且所述润滑剂是硬脂酸镁。16.根据权利要求9所述的片剂，其中当根据USPIIPaddles在0.01NHCl中和在75rpm下测试时，至少95％w/w的所述活性药物成分在30min内释放。17.根据权利要求16所述的片剂，其中当根据USPIIPaddles在0.01NHCl中和在75rpm下测试时，至少95％w/w的所述活性药物成分在15min内释放。18.根据权利要求16所述的片剂，其中当根据USPIIPaddles在0.01NHCl中和在75rpm下测试时，至少95％w/w的所述活性药物成分在10min内释放。19.干法制粒片剂，其包含45-90％w/w的活性药物成分化合物8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·埃特，
申请(专利权)人：克洛维斯肿瘤有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US