一种苯甲酰科里内酯的纯化方法技术

一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，属于化合物纯化技术领域。本发明专利技术将苯甲酰科里内酯溶于良性溶剂，改良结晶体系，浓干，再溶解、搅拌、滴加醚溶剂，析晶，降温，过滤干燥得苯甲酰科里内酯结晶。该方法具有够提高结晶的产量，而且纯度高，原料易得而且毒性低，同时操作方法简单，且重复性好，适用于工业化生产等特点。

Method for purifying benzoyl Cory lactone

The invention discloses a method for purifying benzoyl Cory lactone, belonging to the technical field of compound purification. The invention dissolves benzoyl Cory lactone in a benign solvent, improves a crystallization system, is concentrated and dried, then dissolves, stirred, drops an ether solvent, analyzes crystallization, cools down, and filters and dried and obtains crystallization of benzoyl Cory lactone. The method has the advantages of high yield of crystallization, high purity, easy availability of raw materials, low toxicity, simple operation method, good repeatability and suitability for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲酰科里内酯的纯化方法
本专利技术属于化合物纯化
，具体是涉及一种苯甲酰科里内酯的纯化方法。
技术介绍
苯甲酰科里内酯是制备前列腺素类药物的重要中间体，从苯甲酰科里内酯可以制备拉坦前列腺素或卡前列甲酯等。苯甲酰科里内酯包括(±)苯甲酰科里内酯，其中(-)苯甲酰科里内酯中文别名为:(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-5-(苯甲酰氧基)-六氢-4-(羟甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，英文别名为：(3aR,4S,5R,6aS)-4-(hydroxymethyl)-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-ylbenzoate，CASNo.：39746-00-4；(+)苯甲酰科里内酯中文别名为:(3aS,4R,5S,6aR)-(+)-5-(苯甲酰氧基)-六氢-4-(羟甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮,英文别名为：(3aS,4R,5S,6aR)-4-(hydroxymethyl)-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-ylbenzoate，CASNo.：53275-53-9；二者分子均式为：C15H16O5，分子量：276.28。(+)苯甲酰科里内酯结构式如式Ⅰ，(-)苯甲酰科里内酯结构式如式Ⅱ。美国专利US6353000提及苯甲酰科里内酯的制备方法，但是纯化过程仅为减压浓缩，分离出溶媒，对杂质分离没有进行研究。吴元鎏等(《15-甲基前列腺素F2α的重要中间体—消旋4β-(3’-氧反辛烯-(1’)〕-5α〔苯甲酰氧〕-3,3αβ,4,5,6,6αβ-六氢-2H-环戊〔b〕吠喃酮-(2)(Ⅰb)的简便合成》)1983年对苯甲酰科里内酯的合成提供了方法，但是也没有提及分离纯化的方法。专利CN102532079报道了苯甲酰科里内酯的合成及纯化方法，按照专利中提供的方法，采用甲苯搅拌析晶产率较低；用四氯化碳析晶产率高，但是四氯化碳为一类有毒溶剂，如在生产中使用，环保负担较重。因此，研制一种苯甲酰科里内酯的纯化方法是亟待解决的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于研制一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，该方法简便易行，适合工业化生产，产量及质量得到提高，并且数据稳定。本专利技术的目的是这样实现的，一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，所述方法包括如下步骤：(1)将苯甲酰科里内酯油状物加入到有机溶剂a中，搅拌至油状物完全溶清，过滤，滤液减压浓缩至干，得到改良后的苯甲酰科里内酯油状物；(2)在搅拌条件下，向所述改良后的苯甲酰科里内酯油状物中加入有机溶剂b至完全澄清后，缓慢加入有机溶剂c，至固体析出；(3)继续降温结晶；(4)过滤、干燥，得苯甲酰科里内酯固体。所述苯甲酰科里内酯为(±)苯甲酰科里内酯、(+)苯甲酰科里内酯或(-)苯甲酰科里内酯中的一种；所述的有机溶剂a选自二氯甲烷，氯仿，乙醚，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯中的一种或几种；所述的有机溶剂b选自二氯甲烷，氯仿，乙醚或1,2-二氯乙烷中的一种或几种；所述的有机溶剂c选自石油醚，异丙醚，乙酸乙酯，甲苯，己烷，环己烷中的一种或几种；所述步骤(1)中，所述有机溶剂a为二氯甲烷与氯仿的混合溶剂，所述苯甲酰科里内酯油状物的重量、二氯甲烷的体积、氯仿的体积比为1:2～5:2～10，所述重量的单位为g，所述体积的单位为ml；优选的所述苯甲酰科里内酯油状物的重量、二氯甲烷的体积、氯仿的体积比为1:2:2.5，所述重量单位为g，所述体积单位为ml；所述苯甲酰科里内酯油状物的重量与有机试剂b的体积比为1:1～2，所述重量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述苯甲酰科里内酯油状物的重量与有机试剂c的体积比为1:2～5，所述重量的单位为g，所述体积的单位为ml；优选的，所述苯甲酰科里内酯油状物的重量与有机试剂c的体积为1:2.5，所述重量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述缓慢加入有机溶剂c的时间为0.2～10小时；优选的缓慢加入有机溶剂c的时间为0.5～1.5h；所述步骤(3)中，所述降温结晶的温度为0～-40℃，所述降温结晶的时间为5～100小时；优选的降温结晶的温度为0～-20℃，降温结晶的时间为8～12小时；所述步骤(4)中，所述干燥的温度为15～50℃，所述干燥的时间为5～100小时；优选的干燥的温度为20～30℃，干燥的时间为5～10小时。本专利技术通过改变苯甲酰科里内酯的结晶体系环境，选择更合适的析晶试剂和条件，能够提高结晶的产量，而且纯度高，原料易得而且毒性低，同时操作方法简单，且重复性好，适用于工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步具体说明，但本专利技术并不局限于这些实施例。实施例1：(±)苯甲酰科里内酯结晶的制备在三口瓶中加入(±)苯甲酰科里内酯油状物20g，加入二氯甲烷40ml，氯仿50ml，搅拌30min至油状物完全溶清，布氏漏斗及中性滤纸真空抽滤，少量二氯甲烷冲洗，滤液浓缩至干，得到良溶剂改良后的苯甲酰科里内酯油状物。向改良后的苯甲酰科里内酯油状物中加入二氯甲烷20ml，搅拌，完全溶清后滴加50ml异丙醚，1h加完，溶液由澄清转为乳白色浑浊，直至有奶白色固体析出，停止搅拌，转移至-10℃冰箱冷冻析晶10h，过滤，滤饼用少量异丙醚淋洗，40℃真空干燥8h，得到白色固体14.2g，纯度99.29％。实施例2：(±)苯甲酰科里内酯结晶的制备在反应釜中加入(±)苯甲酰科里内酯油状物3Kg，加入二氯甲烷6L，氯仿7.5L，搅拌30min至油状物完全溶清，布氏漏斗及中性滤纸真空抽滤，少量二氯甲烷冲洗，滤液浓缩至干，得到良溶剂改良后的苯甲酰科里内酯油状物。向改良后的苯甲酰科里内酯油状物中加入二氯甲烷3L，搅拌，完全溶清后慢速加入7.5L异丙醚，1.5h加完，溶液由澄清转为乳白色浑浊，直至有奶白色固体析出，停止搅拌，盐水降温至-5℃冷冻析晶10h，过滤，滤饼用少量异丙醚淋洗，20～25℃干燥12h，得到白色固体2.01Kg，纯度99.37％。实施例3：(±)苯甲酰科里内酯结晶的制备在三口瓶中加入(±)苯甲酰科里内酯油状物20g，加入氯仿40ml，乙酸乙酯50ml，搅拌30min至油状物完全溶清，布氏漏斗及中性滤纸真空抽滤，少量二氯甲烷冲洗，滤液浓缩至干，得到良溶剂改良后的苯甲酰科里内酯油状物。向改良后的苯甲酰科里内酯油状物中加入二氯甲烷24ml，搅拌，完全溶清后滴加50ml异丙醚，1h加完，溶液由澄清转为乳白色浑浊，直至有奶白色固体析出，停止搅拌，转移至-10℃冰箱冷冻析晶10h，过滤，滤饼用少量异丙醚淋洗，40℃真空干燥8h，得到白色固体12.6g，纯度98.29％。对比例申请人进行如下对比试验：1.在三口瓶中加入(±)苯甲酰科里内酯油状物20g，加入甲苯100ml，溶清后，转移至-10℃冰箱冷冻析晶10h，过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，40℃真空干燥8h，得到白色固体10.9g，纯度96.29％。2.在三口瓶中加入(±)苯甲酰科里内酯油状物20g，加入石油醚50ml，油状物抱团，两相分离，无法达到纯化效果。3.在三口瓶中加入(±)苯甲酰科里内酯油状物20g，加入二氯甲烷20ml，搅拌，完全溶清后滴加50ml异丙醚，1h加完，溶液由澄清转为乳白色浑浊，直至有奶白色固体析出，停止搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：(1)将苯甲酰科里内酯油状物加入到有机溶剂a中，搅拌至油状物完全溶清，过滤，滤液减压浓缩至干，得到改良后的苯甲酰科里内酯油状物；(2)在搅拌条件下，向所述改良后的苯甲酰科里内酯油状物中加入有机溶剂b至完全澄清后，缓慢加入有机溶剂c，至固体析出；(3)继续降温结晶；(4)过滤、干燥，得苯甲酰科里内酯固体。

【技术特征摘要】
1.一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：(1)将苯甲酰科里内酯油状物加入到有机溶剂a中，搅拌至油状物完全溶清，过滤，滤液减压浓缩至干，得到改良后的苯甲酰科里内酯油状物；(2)在搅拌条件下，向所述改良后的苯甲酰科里内酯油状物中加入有机溶剂b至完全澄清后，缓慢加入有机溶剂c，至固体析出；(3)继续降温结晶；(4)过滤、干燥，得苯甲酰科里内酯固体。2.根据权利要求1所述的一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，其特征在于，所述苯甲酰科里内酯为(±)苯甲酰科里内酯、(+)苯甲酰科里内酯或(-)苯甲酰科里内酯中的一种。3.根据权利要求1所述的一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂a选自二氯甲烷，氯仿，乙醚，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂b选自二氯甲烷，氯仿，乙醚或1,2-二氯乙烷中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂c选自石油醚，异丙醚，乙酸乙酯，甲苯，己烷，环己烷中的一种或几种。6.根据权利要求3所述的一种苯甲酰科里内酯的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述有机溶剂a为二氯甲烷与氯仿的混合溶剂，所述苯甲酰科里内酯油状物的重量、二氯甲烷的体积、氯仿的体积比为1:2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘曦，王珂，赵晓峰，张庆宇，孔戈，郭倩，
申请(专利权)人：东北制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21