一种甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及甲磺酸伊马替尼的制剂，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼脂质体制剂。甲磺酸伊马替尼脂质体含空白脂质体和甲磺酸伊马替尼原药；其中，空白脂质体为磷脂、胆固醇、亲水性高分子脂质衍生物、枸橼酸‑枸橼酸钠溶液和碱性物质；甲磺酸伊马替尼与磷脂的质量比为1:8～1:30，胆固醇与磷脂的质量比为1:1～1:8，亲水性脂质衍生物与磷脂的摩尔比1:30～1:10。本发明专利技术制备工艺包括制备空白脂质体、梯度脂质体、装载药物等步骤。该药物脂质体包封率高、粒径均匀、成本低，工艺重现性好。

Liposome formulation of imatinib mesylate and preparation method thereof

The invention relates to a preparation of imatinib mesylate, in particular to a liposome preparation of imatinib mesylate. Imatinib mesylate liposomes containing blank liposomes and imatinib mesylate drug; among them, blank liposomes for phospholipid, cholesterol, hydrophilic polymer lipid derivatives, citric acid sodium citrate solution and alkaline substances; imatinib mesylate and phospholipid mass ratio of 1:8 to 1:30, and the quality of cholesterol phospholipid ratio of 1:1 to 1:8, hydrophilic lipid derivative and phospholipid molar ratio of 1:30 to 1:10. The preparation process of the invention comprises the steps of preparing blank liposome, gradient liposome, loading medicine and the like. The liposome has the advantages of high encapsulation efficiency, uniform particle size, low cost and good technological reproducibility.

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂及其制备方法
本专利技术涉及甲磺酸伊马替尼的制剂，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼脂质体制剂。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼属于苯胺喹啉类化合物，是由诺华公司研发，全球第一个上市的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，临床用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期，治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者。甲磺酸伊马替尼是选择性酪氨酸激酶抑制剂。其具体作用机制是：伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖，以及诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)、干细胞因子(SCF)，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为。该品种于2001年5月首先在美国上市，随后进入欧洲、澳大利亚、日本、加拿大等多国市场，并于2002年在中国上市。其商品名为“格列卫”(Glivec)，剂型为普通胶囊和普通薄膜包衣片。普通胶囊和普通薄膜衣片虽然制备简单，但由于其不具有对肿瘤细胞的选择性，吸收入血后不可避免地会对正常细胞有危害作用，因此开发合适的剂型以降低其毒副作用是非常必要的。脂质体作为一种优良的药物载体，具有靶向性、生物相容性、提高药物稳定性和降低药物毒性等优点。因此急需一种能够提高药物稳定性和降低药物毒性的制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种包封率高、稳定性好、成本低、毒副作用小的甲磺酸伊马替尼脂质体制剂及其制备方法。一种甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂，甲磺酸伊马替尼脂质体含空白脂质体和甲磺酸伊马替尼原药；其中，空白脂质体为磷脂、胆固醇、亲水性高分子脂质衍生物、枸橼酸-枸橼酸钠溶液和碱性物质；甲磺酸伊马替尼与磷脂的质量比为1:8～1:30，胆固醇与磷脂的质量比为1:1～1:8，亲水性脂质衍生物与磷脂的摩尔比1:30～1:10。其中，甲磺酸伊马替尼与磷脂的质量比为1:8～30，所述甲磺酸伊马替尼脂质体还包括助剂，助剂添加量为脂质体总重量的2％～10％；其中，助剂包括葡萄糖、甘露醇、蔗糖等。具体，甲磺酸伊马替尼脂质体中还可加入以下助剂：(1)糖类，如葡萄糖，乳糖，麦芽糖等。(2)多元醇类，如甘露醇，丙三醇，山梨醇等。(3)氨基酸类，如精氨酸，赖氨酸等。(4)表面活性剂类，如吐温80等。将以上助剂加入脂质体混悬液中，采用常规冷冻干燥方法制备冻干粉针剂，制备方法可参见《脂质体的冷冻及冷冻干燥》(林东海，顾学裘，高晓燕，中国药学杂志，1990,25(2):71-75)。所述甲磺酸伊马替尼脂质体以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。所述磷脂选自天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中的一种或多种；如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱，二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二癸酰磷脂酰胆碱、二辛酰磷脂酰胆碱、二己酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油及其盐，二棕榈酰磷脂酰甘油及其盐，L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其盐，二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二己酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、双二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其盐、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱。优选选自氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；亲水性聚合物脂类物质选自DSPE-PEG(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、DPPE-PEG(聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)、DMPE-PEG(聚乙二醇-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺)、DLPE-PEG(聚乙二醇-二月桂酰磷脂酰乙醇胺)，DSPG-PEG(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰甘油)，CHOL-PEG(聚乙二醇-胆固醇)，DSPE-PVP(聚维酮-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)，DSPG-PVP(聚维酮-二硬脂酰磷脂酰甘油)，CHOL-PVP(聚维酮-胆固醇)，吐温80、吐温20或聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中的一种或多种；优选所述亲水性高分子脂质衍生物选自DSPE-PEG(乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、DPPE-PEG(乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)、DMPE-PEG(乙二醇-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺)、DOPE-PEG(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰甘油)，CHOL-PEG(聚乙二醇-胆固醇)中的一种或多种；最优选聚乙二醇-二磷脂酰乙醇胺衍生物；PEG的分子量为100～100000，优选1000～5000。所述碱性物质选自碳酸盐类、磷酸盐类、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠、胺丁三醇、葡甲氨、碱性氨基酸中的一种或几种；所述磷酸盐缓冲液选自浓度为50～600mmol·L-1的磷酸钠-磷酸溶液、磷酸氢二钠-磷酸溶液、磷酸钠-磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠溶液中的一种或多种。所述的碱性物质，可以是碳酸盐类、磷酸盐类、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠、胺丁三醇、葡甲氨、碱性氨基酸，其中优选磷酸盐缓冲液类。一种甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂的制备方法，其特征在于，(1)制备空白脂质体：按上述比例，将经溶解的磷脂、胆固醇和亲水性高分子脂质衍生物混合均匀(其中溶解磷脂、胆固醇和亲水性高分子脂质衍生物可采用有机溶剂，有机溶剂目的仅是溶解，不参见反应，有机溶剂可选无水乙醇)；而后再加入上述体系中添加枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH4.0)至其终浓度达100～500mmol·L-1，55～65℃水浴搅拌，得空白脂质体初品；将初品破碎处理，再通过滤膜反复过滤，即得空白脂质体混悬液；(2)制备具有跨膜pH梯度的脂质体：通过碱性物质调节空白脂质体混悬液外水相pH调节至6.5～9.5，得到具有跨膜pH梯度的空白脂质体；(3)制备甲磺酸伊马替尼脂质体：将具有跨膜pH梯度的空白脂质体与甲磺酸伊马替尼原药按1:4～1:30质量比混合，于40～80℃孵育1～60min，得甲磺酸伊马替尼脂质体。进一步的说，甲磺酸伊马替尼脂质体注射剂的制备方法，包含下列步骤：(1)制备空白脂质体：将处方量的磷脂、胆固醇和亲水性高分子脂质衍生物溶于无水乙醇；注入一定量枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH4.0)，55～65℃水浴搅拌，得空白脂质体初品；将初品以超声波细胞粉碎机处理后，再依次通过0.8、0.45μm微孔滤膜3次，即得空白脂质体混悬液；(2)制备具有跨膜pH梯度的脂质体：在空白脂质体混悬液中加入一定量的碱性物质调节其pH至一定值，得到具有跨膜pH梯度的空白脂质体；(3)制备甲磺酸伊马替尼脂质体：将梯度脂质体与药物溶液以一定质量比混合，于一定温度下孵育一定时间，冰水浴终止载药，即得药物脂质体。上述空白脂质体还可采用多种适当的方法来制备，包括：薄膜分散法、逆向蒸发法、注入法、微射流分散法、匀质机处理法、超声波分散法、冷冻干燥法、挤出法、冻融法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂，其特征在于：甲磺酸伊马替尼脂质体含空白脂质体和甲磺酸伊马替尼原药；其中，空白脂质体为磷脂、胆固醇、亲水性高分子脂质衍生物、枸橼酸‑枸橼酸钠溶液和碱性物质；甲磺酸伊马替尼与磷脂的质量比为1:8～1:30，胆固醇与磷脂的质量比为1:1～1:8，亲水性脂质衍生物与磷脂的摩尔比1:30～1:10。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂，其特征在于：甲磺酸伊马替尼脂质体含空白脂质体和甲磺酸伊马替尼原药；其中，空白脂质体为磷脂、胆固醇、亲水性高分子脂质衍生物、枸橼酸-枸橼酸钠溶液和碱性物质；甲磺酸伊马替尼与磷脂的质量比为1:8～1:30，胆固醇与磷脂的质量比为1:1～1:8，亲水性脂质衍生物与磷脂的摩尔比1:30～1:10。2.按权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂，其特征在于：甲磺酸伊马替尼脂质体还包括助剂，助剂添加量为脂质体总重量的2％-10％。3.按权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂，其特征在于：所述甲磺酸伊马替尼脂质体以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。4.按权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂，其特征在于：所述磷脂选自天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中的一种或多种；亲水性聚合物脂类物质选自DSPE-PEG(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、DPPE-PEG(聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺)、DMPE-PEG(聚乙二醇-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺)、DLPE-PEG(聚乙二醇-二月桂酰磷脂酰乙醇胺)，DSPG-PEG(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰甘油)，CHOL-PEG(聚乙二醇-胆固醇)，DSPE-PVP(聚维酮-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)，DSPG-PVP(聚维酮-二硬脂酰磷脂酰甘油)，CHOL-PVP(聚维酮-胆固醇)，吐温80、吐温20或聚乙二醇维生素E琥珀酸酯中的一种或多种；所述碱性物质选自碳酸盐类、磷酸盐类、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠、胺丁三醇、葡甲氨、碱性氨基酸中的一种或几种；所述磷酸盐缓冲液选自浓度为50～600mmol·L-1的磷酸钠-磷酸溶液、磷酸氢二钠-磷酸溶液、磷酸钠-磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠溶液中的一种或多种。5.一种权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂的制备方法，其特征在于：(1)制备空白脂质体：按上述比例，将经溶解的磷脂、胆固醇和亲水性高分子脂质衍生物混合均匀；而后再加入上述体系中添加枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH4.0)至其终浓度达100～500mmol·...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟琳琳，李普成，尤恒，田大丰，
申请(专利权)人：青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：山东,37