高通量多肽的合成方法与装置制造方法及图纸

本发明专利技术提供了一套高通量多肽合成的方法和装置，这种高通量多肽合成装置主要由多肽反应器、多肽芯片以及多肽洗脱器构成。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多肽的合成方法及其装置，特别是一种“无限制”高通量合成的方法及其装置。
技术介绍
自从生物化学家用人工方法合成多肽40多年以来，随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展，多肽的研究取得了惊人的、划时代的发展。随着人体基因组的突飞猛进的发展，今后在相当的时间内，人类对于多肽的研究与应用将出现一个辉煌的时期，所以说21世纪是多肽的世界。多肽存在于所有生物领域，涉及激素、神经、血管等多门学科。自从专利技术固相多肽及有机化合物的合成方法以来，新的固相合成方法就一直在发展。利用自动或手工合成方法，有时能合成上千、甚至在某些情况下合成数以百万计的多肽或小分子物质。这种能产生具有相同序列长短但不同种类或不同库的化合物的合成方法，就称之为“组合化学”或“组合合成”。由于组合化学方法能够快速地大规模合成化合物，因而对于快速阐明新配体对接受器的结合过程就提供了一种强有力的工具。这些新方法在筛选新的治疗药物领域显示了特殊的前景。可参考下列文献Gallop et al.，Applications of Combinatorial Technologies to DrugDiscoveryI.Background and Peptide Combinatorial Libraries，J.，Med.Chem.371233-51(1994)；Gorgon et al.，Applications of combinatorialTechnologies to Drug DiscoveryII.Combinatorial organic Synthesis，Library Screening Strategies and Future Directions，J.，Med.Chem.371385-401(1994)；Posner et al.，Catalytic AntibodiesPerusingCombinatorial Libraries，Trends.Biochem.Sci.19145-50(1994)使用组合方法所产生的库的多重接收是令人印象深刻的。比如，这些方法已经被用来产生四万亿肽库Pinilla et al.，Investigation ofAntigen-Antibody Interactions Using a Soluble，Non-Support-BoundSynthetic Decapeptide Library Composed of Four Trillion(4 times10@12)Sequences，Biochem.J.301847-53(1994)；Wallace et al.，AMultimeric Synthetic Peptide Combinatorial Library，Pept.Res.727-31(1994)；Kerr et al.，Encoded Combinatorial Peptide LibrariesContaining Non-Natural Amino Acids，J.Am.Chem.Soc.1152529-31(1993)；美国专利5288514以及美国专利5143854。目前，产生组合库一般可分为三种主要方法“立体指导”、“分离组合法”和“重组法”。这些方法的差异在于下面所描述的一个或多个方面反应器的设计、聚合物类型和组成、一些物理因素(如时间、温度、空气)的控制、产品的分离、固相或液相的测定、简单或复杂的混合以及解释单个库成员的结构的过程的方法。既然由分离组合法产生的聚合物库不是立体指导的，单个库成员的结构就不能通过分析反应矩形图来阐明。这样，结构就直接通过分析多聚物来阐明。因此，分离组合法过程的一个限制是需要一种可能的方法去分析多聚物的组成。虽然测序技术对于多肽和核酸是可能的，而对于有另外组成多聚物的序列化反应，比如碳水化合物、有机物、肽核酸或混合多聚物可能就不为人知了。虽然组合合成方法提供了一个强有力的方式去迅速筛选目标分子，但是仍然还有大量问题有待解决。比如，既然立体指导库成员必须在立体分离分析中合成，那就仅有小部分库能被合成出来。在立体指导库中每一个反应器的位置要被一个XY轴坐标限定，目的是全部库都被两维坐标限定，随着库的尺寸增加，两维坐标方向也跟着延长。除此之外，随着不同反应数目应用于去建造随直线上升的库，库尺寸成指数增加。因此，要产生一套完整的线性四聚物(由四个不同输入组成的)，就要求16倍16矩阵(4的4次方＝256库成员)产生一套完整的线性八聚物(由四个不同输入组成的)需256倍，256矩阵(4的8次方＝65,536库成员)，产生一个完整由20个不同输入组成的四聚物需要400倍，400矩阵(4的20次方＝160,000库成员)。所以，不仅库矩阵的物理尺寸迅速膨胀(构建一个由20个不同输入组成的四聚物，使用立体指导需1667个小反应器)，传递每一个试剂或溶剂到矩阵的每一个反应器中去也是相当耗时的(用人工操作)，或需复杂的、昂贵的自动化设备。分离组合法也有很多局限性，尽管在理论上大库能使用分离组合法构建出来，库成员身份的标识也必须由分析化学决定。因此，分离组合法也只能应用来合成那些能通过小规模程序来阐明的化合物，如多肽和多肽核苷酸小规模的初步筛选。既然这种典型程序化方法要求分子的某部分，这就有令人感兴趣的事，去发现产生未被程序化分子限制的标识的化合物库。去发现那些任何未知的化合物或将要被发现的化学库也是激动人心的。随着人体基因组的发展以及新药开发的特征，在修正一些特殊氨基酸、β氨基酸、荧光标记、大肽分子等方面，这些多阶段合成物就显得越来越重要。在这些方法里，试剂可能是有机或无机试剂，功能团或侧链功能团被引进、移去或增加，侧翼打开或关闭，立体化学变化等。在几乎所有情况下，多肽的立体化学、功能团或肽链都是不一样的。所有这些方法都是指导固定序列长度库，或用另一个说法，所有产生的多肽或目标物都有同样长度的氨基酸残基。如果要在同一时间产生同样数量的成千上万个多肽，但却是不同序列长度的多肽的话，这将是不可能的，基因组的研究将会非常有限。为了克服这些问题，新的多肽合成法开始发展，这些依赖于机器去对溶剂和原料进行分配。比如ACT396MPS能在同时合成96种多肽，MulitiSyn公司的最新合成仪能同时产生192种多肽。然而其缺陷是多肽的种类量增加了，但多肽数量与质量却下降了。因为多肽合成依赖于总体分配，同样的，如果所需用的氨基酸或构物模板(buildingblocks)的数目巨大，加不同的氨基酸到成百上千个多肽的反应里去是不可能的，控制反应将会需要高速大型的微机站。如果合成由5-20个氨基酸残基组成的多肽，它将需要数以千万计的成本去设计生产。本专利技术所提供“无限制”高通量多肽的合成方法及装置，能辨别不同组成的多肽的结构、能辨别所有多肽中每个多肽的精确结构、能够不受特殊氨基酸种类、肽链长短以及多肽数量的限制，因而本专利技术能完全弥补目前高通量多肽合成方法的缺陷和不足。
技术实现思路
本专利技术设计与提供了一套种高通量多肽合成的方法及其装置。该装置主要由(1)能够携带多肽序列和指导、检测多肽合成进度的多肽芯片1；(2)耐酸、耐碱、耐有机试剂，携带单一多肽芯片本文档来自技高网...

【技术保护点】
一套多肽合成装置，其特征在于主要由多肽芯片（１）、多肽反应器（２）与多肽洗脱器（３）组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李湘，
申请(专利权)人：杭州中肽生化有限公司，李湘，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]