合成培哚普利及其可药用盐的方法技术

本发明专利技术涉及工业合成式（Ⅰ）培哚普利及其可药用盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成式(I)培哚普利及其可药用盐的方法 培哚普利及其可药用盐，更尤其是其叔丁胺盐，具有有价值的药理性质。它们的主要性质是抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这一方面阻止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面阻止缓激肽(血管扩张剂)降解为无活性的肽。这两种作用有利于培哚普利在心血管疾病、更尤其是在高动脉压和心力衰竭中的有益作用。培哚普利、其制备及其在治疗中的用途已经在欧洲专利说明书EP 0049 658中有描述。鉴于该化合物的药用价值，重要的是能够通过有效的合成方法获得该化合物，所述的方法可容易地转化为工业规模，以良好的产率且尤其是极好的纯度生成培哚普利。专利说明书EP 0 308 341描述了培哚普利的工业合成，该方法通过将(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄基酯与N--(S)-丙氨酸乙酯在二环己基碳二亚胺存在下偶联、然后通过催化氢化使杂环的羧酸基团去保护来进行。该方法的优点是使用二环己基碳二亚胺。申请人已经开发了一种使用其它偶联剂来合成培哚普利的方法。更具体而言，本专利技术涉及合成培哚普利的方法，该方法的特征在于使式(IIa)或(IIb)的苄基酯或者式(IIa)或(IIb)的酯与无机酸或有机酸的加成盐 与式(III)化合物 在偶联剂的存在下反应，所述的偶联剂选自下述试剂和试剂对(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基-7-氮杂苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/N-羟基苯邻二甲酰亚胺，二环己基碳二亚胺/1-羟基-7-氮杂苯并三唑，二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺，二环己基碳二亚胺/3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，二环己基碳二亚胺/N-羟基苯邻二甲酰亚胺，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐，氯代-三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐，氯代-1，1，3，3-双(四亚甲基)甲脒(formamidinium)六氟磷酸盐，氯代-1，1，3，3-双(五亚甲基)甲脒六氟磷酸盐，N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，O--1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/N-甲基吗啉，O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/三甲基吡啶，O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/1-羟基-苯并三唑，O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐，O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐/1-羟基-苯并三唑，O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲四氟硼酸盐，O-(N-琥珀酰亚氢基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，O-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基(dicarboximido))-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，丙烷磷酸酐，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺，和N-羟基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶，任选有碱存在，在钯存在下催化氢化后得到式(I)培哚普利，如果需要的话，将其转化为可药用盐如叔丁胺盐。当式(IIa)化合物用作原料时，催化氢化优选在低于10bar的氢气压力下进行。当式(IIb)化合物用作原料时，催化氢化优选在10至35bar的氢气压力下进行。下述实施例解释说明本专利技术。实施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯将200g(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄基酯对甲苯磺酸盐、65ml三乙胺和1升乙酸乙酯加入搅拌的反应器中，于环境温度搅拌10分钟后，加入100g N--(S)-丙氨酸和175g O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐。然后将不均一混合物于30℃加热3小时，同时良好搅拌，然后冷却至0℃，过滤。然后洗涤滤液，随后蒸发至干，得到预期产物。实施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基-八氢-IH-吲哚-2-甲酸将前一步骤所得的残余物(200g)溶于20ml甲基环己烷中，转移至氢化器中；然后加入26g混悬于80ml甲基环己烷中的5％披钯炭，然后加入640ml水。然后将混合物于15至30℃和0.5bar压力下氢化，直至理论量的氢气被吸收。滤除催化剂后，将滤液的水相用甲基环己烷洗涤，然后冷冻干燥，得到预期产物，产率94％。实施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁胺盐将前一步骤所得的冷冻干燥物(200g)溶于2.8升乙酸乙酯中，然后加入44g叔丁胺和400ml乙酸乙酯。然后将所得混悬液回流至完全溶解；然后将所得溶液趁热过滤，搅拌冷却至15-20℃。然后过滤所得沉淀，用乙酸乙酯再次制成糊状，干燥，然后研磨，得到预期产物，产率95％。权利要求1.工业合成式(I)培哚普利及其可药用盐的方法， 其特征在于，使式(IIa)或(IIb)的苄基酯或者式(IIa)或(IIb)的酯与无机酸或有机酸的加成盐 与式(III)化合物 在偶联剂的存在下反应，所述的偶联剂选自下述试剂和试剂对(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基-7-氮杂苯并三唑，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪，(1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
工业合成式（Ⅰ）培哚普利及其可药用盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）其特征在于，使式（Ⅱａ）或（Ⅱｂ）的苄基酯或者式（Ⅱａ）或（Ⅱｂ）的酯与无机酸或有机酸的加成盐＊＊＊与式（Ⅲ）化合物＊＊＊（Ⅲ） 在偶联剂的存在下反应，所述的偶联剂选自下述试剂和试剂对：（１，３－二甲基氨基丙基）－３－乙基－碳二亚胺盐酸盐，（１，３－二甲基氨基丙基）－３－乙基－碳二亚胺盐酸盐／１－羟基苯并三唑，（１，３－二甲基氨基丙基）－３－乙 基－碳二亚胺盐酸盐／１－羟基－７－氮杂苯并三唑，（１，３－二甲基氨基丙基）－３－乙基－碳二亚胺盐酸盐／Ｎ－羟基琥珀酰亚胺，（１，３－二甲基氨基丙基）－３－乙基－碳二亚胺盐酸盐／３－羟基－３，４－二氢－４－氧代－１，２，３－苯 并三嗪，（１，３－二甲基氨基丙基）－３－乙基－碳二亚胺盐酸盐／Ｎ－羟基苯邻二甲酰亚胺，二环己基碳二亚胺／１－羟基－７－氮杂苯并三唑，二环己基碳二亚胺／Ｎ－羟基琥珀酰亚胺，二环己基碳二亚胺／３－羟基－３，４－二 氢－４－氧代－１，２，３－苯并三嗪，二环己基碳二亚胺／Ｎ－羟基苯邻二甲酰亚胺，Ｏ－（苯并三唑－１－基）－１，１，３，３－四甲基脲鎓六氟磷酸盐，Ｏ－（７－氮杂苯并三唑－１－基）－１，１，３，３－四甲基脲鎓六氟磷酸盐，　 　Ｏ－（苯并三唑－１－基）－１，１，３，３－四甲基脲鎓四氟硼酸盐，苯并三唑－１－基－氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐，苯并三唑－１－基－氧基－三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐，Ｏ－（苯并三唑－１－基）－１，１，３，３ －双（四亚甲基）脲鎓六氟磷酸盐，Ｏ－（苯并三唑－１－基）－１，１，３，３－双（五亚甲基）脲鎓六氟磷酸盐，氯代－三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐，氯代－１，１，３，３－双（四亚甲基）甲脒鎓六氟磷酸盐，氯代－１，１，３ ，３－双（五亚甲基）甲脒鎓六氟磷酸盐，Ｎ－乙氧羰基－２－乙氧基－１，２－二氢喹啉，Ｏ－［（乙氧羰基）－氰基亚甲基氨基］－１，１，３，３－四甲基脲鎓四氟硼酸盐，Ｏ－（３，４－二氢－４－氧代－１，２，３－苯并三嗪－３－基 ）－１，１，３，３－四甲基脲鎓四氟硼酸盐，Ｏ－（３，４－二氢－４－氧代－１，２，３－苯并三嗪－３－基）－１，１，３，３－四甲基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T迪比费，JP勒库夫，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]