制备适于治疗丙型肝炎病毒感染的大环二肽的方法技术

公开了制备式（Ⅰ）的大环化合物的多步骤方法；其中Ｑ为式（Ⅱ）的基团；其它的变量同本文中的定义。式（Ⅰ）化合物为用于治疗丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染的有效活性药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备大环化合物的改善的方法，所述大环环合物可作为用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物。背景信息下述式(I)的大环化合物及其制备方法公开于Tsantrizos等人，U.S.专利No.6,608,027 B1(Attorney Docket No.13/076-1-C1)；Llinas Brunet等人，U.S.申请公开号No.2003/0224977 A1(Attorney Docket No.13/092-1-C1)；Llinas Brunet等人，WO 2004/037855(Attny Docket 13/117)；Llinas Brunet等人，U.S.申请No.10/945,518，2004年9月20日申请；(Attorney Docket No.13/124)；Brandenburg等人.，WO 2004/092203 Attorney Docket 9/265)；和Samstag等人，U.S.申请公开号No.2004/0248779 A1(Attorney Docket1/1434) 其中Q为下式的取代基 其它变量同本文中的定义。式(I)的化合物公开于上述的专利文献中，其被作为治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的活性药物。公开的用于制备这些化合物的方法包括许多合成步骤，其可包括某些活性基的保护和脱保护。本专利技术要解决的问题是提供一种采用技术标准上(technical scale)最少的步骤来制备这些化合物的方法，并且具有足够的总产率。
技术实现思路
令人惊奇地是，已经发现在喹诺酮“Q”取代基存在下，可成功地进行一种关键性的闭环易位“RCM”反应步骤，该“Q”取代基可能起配体的作用而干涉催化剂活性。基于该发现，已经发现如果该合成是使用下述如本文描述的步骤的一般顺序进行，上述的式(I)的化合物可使用少量合成步骤来制备。步骤1 步骤2 步骤3 步骤4 步骤5 当A为受保护的羧基(carboxylic acid group)时，任选地使式(I)的化合物经过脱保护条件以得到其中A为羧基的式(I)的化合物；并且，当在得到的式(I)化合物中A为羧基时，在存在适宜的偶联剂例如碳二亚胺试剂、TBTU或HATU时，任选地该化合物与式R11ASO2NH2的磺酰胺偶联，得到其中A为-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。因此，本专利技术涉及使用如本文描述的合成顺序制备式(I)化合物的多步骤合成方法；涉及该多步骤方法中的具体各个步骤；和在该多步骤方法中的具体各个中间体。本
技术实现思路
使用的术语和惯用语的定义根据公开的内容和上下文，本文没有特别定义的术语应当被赋予本领域普通技术人员给出的含义。然而，除非有相反的说明，在说明书中使用的下述的术语具有指定的含义，下述惯用语也具有指定的含义。在下述定义的基团、基(radicals)或基团(moieties)中，通常在基团前指明碳原子的数目，例如C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基团或基。通常，对于包含两个或多个侧链的基团而言，最后命名的基团为原子团的附着点，例如“硫烷基”指式HS-Alk-的单价基团。除非下文另有说明，假定对照术语的常规定义和常规的稳定原子价，适用于所有结构式和基团。如本文使用的术语“C1-6烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合，指含有1至6个碳原子的非环状的、直链或支链烷基取代基，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。如本文使用的术语“C3-6环烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指含有3至6个碳原子的环烷基取代基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文使用的术语“饱和的亚烷基链”指通过从饱和的直链或支链的脂肪烃的每一端除去一个氢原子而衍生的二价烷基取代基，包括，例如-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-。如本文使用的术语“C1-6烷氧基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指取代基C1-6烷基-O-，其中烷基如上定义，包含最多6个碳原子。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。最后的取代基也通常称为叔-丁氧基。如本文使用的术语“C3-6环烷氧基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指含有3至6个碳原子的取代基C3-6环烷基-O-。如本文使用的术语“C2-7烷氧基-C1-6烷基”指取代基C2-7烷基-O-C1-6烷基，其中烷基为如上定义的，至多含有6个碳原子。如本文定义的术语“卤素”指卤素取代基，选自溴、氯、氟或碘。如本文使用的术语“卤代烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指具有一个或多个氢被卤素取代的非环状的、直链或支链的烷基取代基，所述卤素选自溴、氯、氟或碘。如本文使用的术语“硫烷基(thioalkyl)”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指包含硫醇基(HS)作为取代基的非环状的、直链或支链烷基取代基。硫烷基的实例为丙硫醇基(thiopropyl)，例如HS-CH2CH2CH2-为丙硫醇基的一个实例。如本文使用的术语“C6或C10芳基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指含有6个碳原子的芳香单环体系或含有10个碳原子的芳香双环体系。例如芳香基包括苯基或萘基环体系。如本文使用的术语“C7-16芳烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指连接有烷基的如上定义的芳基，其中烷基如上定义包含1至6个碳原子。芳烷基包括例如苄基和丁基苯基。如本文使用的术语″Het″，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指通过从五元、六元或七元饱和的或不饱和的(包括芳香的)杂环中除去氢原子而衍生的单价取代基，所述杂环包含碳原子和1至4个选自氮、氧或硫的环杂原子。适宜的杂环的实例包括四氢呋喃、噻吩、二氮杂、异噁唑、哌啶、二噁烷、吗啉、嘧啶或 术语″Het″还包括与一个或多个其它的杂环或碳环稠合的如上定义的杂环，其中的每个可以是饱和的或不饱和的。一个这样的实例包括噻唑并-吡啶。虽然如本文定义的术语″杂芳基″通常包括在术语″Het″范围内，但是其还明确定义其中双键形成芳香环的不饱和的杂环。适宜的杂芳基体系的实例包括喹啉；吲哚；吡啶； 术语“氧代”指作为取代基连接的双键基团(＝O)。术语“硫”指作为取代基连接的双键基团(＝S)。通常，本文包括所有的化学结构或化合物的互变异构型和同分异构形式及其混合物，无论是单一的几何异构体还是光学异构体还是异构体的消旋或非消旋混合物，除非在化合物名称或结构中特别指明特定的立体化学或同分异构形式。如本文使用的术语“可药用酯”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指分子中任一个羧基官能团，优选是羧基终端被烷氧基羰基功能基取代的式I化合物的酯 其中酯的R基团选自烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正-丁基)；烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)；烷氧基酰基(例如乙酰氧基甲基)；芳烷基(例如苄基)；芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)；芳基(例如苯基)，任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。其它适宜的前药的酯参见Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)，本文将其引入作为参考。当将这样的可药用酯注射给哺乳动物中时，其通常在本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式（Ⅰ）化合物的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｑ为下式的取代基：＊＊＊；连接到环丙基环上的烯基对于如下式结构表示的Ａ基团为顺式构型：＊＊＊；Ｗ为Ｎ；Ｌ↑［０］选自Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ↓［３］和－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］中一个为－ＣＨ↓［３］、－Ｆ、－Ｃｌ或－Ｂｒ，Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］中另一个为Ｈ，或者Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］两个都为Ｈ，Ｒ↑［２］为＊＊＊或＊＊＊其中Ｒ↑［６］为ＮＨ－Ｒ↑［７］或ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［７］独立地为Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｒ↑［３］为ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［１０］为Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↑［４］为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｄ为５－原子饱和的亚烷基链，和Ａ为羧酸或其可药用盐或酯；所述的方法包含在存在适宜的催化剂下环化式（Ⅸ）的二烯化合物以得到式（Ⅰ）化合物的步骤：＊＊＊当Ａ为保护的羧基时，任选地使式（Ⅰ）化合物脱保护基（例如水解），得到其中Ａ为羧基的式（Ⅰ）的化合物；和当在得到的式（Ⅰ）化合物中Ａ为羧基时，任选地在存在适宜的偶联剂例如ＴＢＴＵ或ＨＡＴＵ下，该化合物与式Ｒ↑［１１Ａ］ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］的磺酰胺偶联，得到其中Ａ为－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１Ａ］的式（Ⅰ）化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔A巴萨卡，维托里奥法里纳，法布里斯加卢，奈扎尔哈达德，王晓军，魏旭东，许京华，许义波，内森K伊，张丽，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]