加速创面愈合的药物制造技术

提出一种含有式(I)衍生物的药物

Medicament for accelerating wound healing

A drug containing a formula (I) derivative is proposed

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】加速创面愈合的药物专利
本专利技术属于药物领域并且涉及特别用于加速创面愈合的药物，其含有具备檀香气味的化合物。
技术介绍
创面愈合是指通过最大程度上复原受损身体组织封闭创面的身体内生过程。这是一种在受伤仅几分钟后就已经开始的自然生物过程，如可通过酶组织化学方法确定。血小板到达受伤区域并尝试封闭创面。在有些情况下通过渗出物(分泌流体)结痂，其通常引起伴随创面愈合的发痒。创面愈合分为不同的阶段。在损伤血管通过凝血封闭以后，最初不会发生宏观或微观上可见的反应。第一潜伏阶段过渡为渗出阶段，在该阶段异物和细菌通过创面分泌物的渗出被洗出创面。参与这一阶段的主要是免疫系统的细胞和激素，不仅杀死侵入的细菌或病毒，而且促进了愈合过程。凝血形成过程中形成血纤蛋白网，其使得相邻的创面边缘相互黏合。清澈的由血清构成的创面分泌物中混有炎症细胞。在该阶段进展过程中创面区域的有丝分裂增多。在创面区域单核白血球成长为巨噬细胞，其清除了细胞碎片和血栓。由渗入以及在创面边缘的结缔组织细胞产生并通过细胞分裂增殖的成纤维细胞在下一阶段进行真正的构建工作。在接下来的肉芽形成阶段创面缺损通过新的结缔组织增多地填充。在创面缺损细胞丰富的填充时，血纤蛋白网通过纤溶酶分解(纤溶)。血管化，即血管数量增多，通过毛细血管生长实现。成纤维细胞产生含有己糖胺的酸性粘多糖，其用作结缔组织的细胞外底物，并通过细胞内的初始阶段形成细胞外的胶原结缔组织纤维。时间进程非常复杂并且受到很多生长因子(细胞因子)的影响。最后在再生阶段创面表面通过上皮形成封闭。形成良好肉芽的创面的直径三分子一仅通过萎缩封闭，三分之二通过表皮细胞的新生或细胞分裂以及借助纤维蛋白由创面边缘向创面中部的细胞迁移封闭。其下的肉芽组织形成增多地胶原纤维，由此所有皮肤层的重建基本完成。疤痕组织强度的进一步增强取决于胶原纤维的结网、固化和取向。组织的含水量减少，则最初稍微高出皮肤层的疤痕通常萎缩至低于皮肤层。疤痕组织的血管化同样减少。最初新鲜红色的疤痕变白。现有技术中已知大量促进创面愈合的药物活性成分。例如氨基噻唑(EP0967980B1)、(EP1070058B1)、氰基邻氨基苯甲酰胺(EP1387838B1)、抗胰糜蛋白酶多肽(EP1392354B1)或联吡啶二氢吡唑(EP1877396B1)。这些物质的作用机制完全不同：覆盖从分泌生长因子或特殊的白细胞介素，抑制HIF‐脯氨酰基‐4‐羟化酶，至产生整联受体拮抗剂。同样参考以下文献：US5,759,556A(CHESEBROUGH)的主题是皮肤护理剂，其含有0.001‐10％视黄醇、0.0001‐50％脂环族不饱和化合物(例如婆罗门檀香(Brahmanol))，和化妆品可接受载体。该制剂用于治疗银屑病。WO2008/068683A1(FIRMENICH)涉及香料组合物，其含有抗微生物关键成分和任选至少一种常用的香料成分(例如檀香醇(Sandalore)和婆罗门檀香(Brahmanol))，其中抗微生物关键成分含有3,4‐二甲基苯酚和一种或多种抗微生物香料成分，其抑制两种或多种菌株的各自最小抑制浓度为1000ppm或更小，所述菌株选自具核梭杆菌(FusobacteriumNucleatum)、Fusobacteriumsp.、牙龈卟啉单胞菌(PorphyromonasGingivalis)、中间普氏菌(PrevotellaIntermedia)、克雷伯氏肺炎菌(KlebsiellaPneumoniae)、产碱韦荣菌(VeillonellaAlcalescens)、产黑色素拟杆菌(BacteroidesMelaninogenicus)/福赛斯拟杆菌(Bacteroidesforsythus)、生痰新月形單胞菌(SelenomonasSputagena)、牙髓卟啉单胞菌(PorphyromonasEndodontalis)、产黑色素普氏菌(PrevotellaMelaninogenica)和变形链球菌(StreptococcusMutans)。这些制剂用于治疗牙周炎。由WO2009/153572A1(UNIVABERYSTWITH)已知使用檀香木提取物或檀香木油成分的类似物(例如檀香醇)作为动物饲料的添加剂，从而减少反刍动物和马消化系统中致病菌的生长。长久以来檀香木油被认为是促进创面愈合的天然物质。由热带檀香木通过水蒸汽蒸馏得到的精油含有多种单一性能目前仍未知的物质。特别地，哪种成分具备消炎作用仍未知。应当注意由于作为香水原料的广泛使用，天然檀香木油已经成为一种稀少并且非常昂贵的原料。因此本专利技术的任务是确定檀香木油的消炎成分，并以这种方式生产加速创面愈合的药物，其特别有益于创面愈合并且刺激细胞增殖以及白细胞介素IL‐1α的表达和分泌。确定该活性成分可以同时为合成这种物质奠定基础，从而保护自然资源并有助于保护自然多样性。
技术实现思路
本专利技术涉及含有式(I)衍生物的药物其中R1是氢或甲基，用于加速创面愈合。式(I)衍生物优选具备檀香木气味的香料如(R1＝甲基)或(R1＝氢)。两种物质均市售可得并且到目前为止仅用作具备檀香气味的香味物质。令人惊讶地发现，没有任何一种檀香木油的已知成分在测试条件下表现出消炎或加速创面愈合。反之，这两种合成物质檀香醇和婆罗门檀香，其与檀香木油成分具备相似的结构关系，并且也具备类檀香木的气味，被确认为是特别位于皮肤的嗅觉受体OR2AT4的唯一激动剂，并且也是唯一能够激活该受体的激动剂。在钙成像实验中80至90％的HaCaT‐细胞样品以及原代角质形成细胞被这两种物质重复刺激，钙信号表现出显著的致敏作用，以及每次施用后信号幅度增大。随着激活受体和引发信号级联放大HaCaT‐细胞增殖和迁移增多。由此表现出这两种物质刺激MAP‐激酶p38和Erk1/2的磷酸化，其参与表皮创面愈合。在体外创面‐划痕‐试验中显示，当用500μMSandalore或Brahmanol处理细胞，HaCaT‐细胞的划痕封闭快26％，角质形成细胞快34％。最后该结果确定，通过两种合成的檀香木香味物质提高到了IL‐1α的表达和分泌，并且活化了参与人类角质形成细胞的分化过程的蛋白质激酶Akt。这一发现更令人惊异在于两种非檀香木油成分的合成物质仅是为了参考目的而进行测试。由该结果可以毫无疑义地的推断，使用和/或优选通过局部应用于皮肤，可以加快创面愈合，即，通过活化受体OR2AT4以及由此引发的刺激MAP‐激酶磷酸化后的细胞增殖和迁移，和提高的白细胞介素IL‐1α‐分泌。药物根据本专利技术的药物通常局部使用。因此可以是洗剂、霜剂、乳剂、凝胶剂、膏剂、喷雾剂。也可以是用所述制剂浸渍或涂布的相应敷料，如膏药。活性成分相对于最终药物制剂(活性成分加上药物可用的载体和任选添加剂)的浓度为0.001至约2重量％，优选约0.01至约1重量％并且特别是约0.1至约0.5重量％。该药物可以含有其他典型助剂和添加剂，如温和的表面活性剂、油体、乳化剂、珠光蜡、粘度调节剂、增稠剂、富脂剂、稳定剂、聚合物、硅氧烷化合物、脂肪、蜡、卵磷脂、磷脂、UV防晒因子、润滑剂、生物活性成分、抗氧化剂、助水溶剂、增溶剂、防腐剂、芳香油、染料等。表面活性剂作为表面活性剂的物质可以是阴离子、非离子、阳离子和/或两性或两性本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有式(I)衍生物的药物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.19 EP 14173155.41.含有式(I)衍生物的药物其中R1是氢或甲基，用于加速创面愈合。2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，其为3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，其为4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，其通过激活嗅觉受体OR2AT4加速创面愈合。5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，其通过刺激细胞的增殖和迁移加速创面愈合。6.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，其通过刺激MAP‐激酶的磷酸化加速创面愈合。7.根据权利要求1所述的药物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹妮拉·布塞，海克·康拉德，汉斯·哈特，
申请(专利权)人：西姆莱斯股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE