氨基酸嵌段共聚物、其制备方法及温度敏感型水凝胶技术

本发明专利技术提供的嵌段共聚物包含端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚形成的第一嵌段和具有式(III)结构的第二嵌段。本发明专利技术所述嵌段共聚物的第一嵌段和第二嵌段均具有不同的聚合度，可以通过调节嵌段比例，以及乙酯基团与羧基或者氨基的比例，获得具有不同结构的嵌段聚合物，以及不同相变温度的水凝胶。本发明专利技术提供的嵌段聚合物具有多种调节手段，使得形成的温度敏感型水凝胶的可调节性好，扩充了对温度敏感型水凝胶相变行为的调节手段，有利于该类型温度敏感水凝胶进一步的应用。

Amino acid block copolymer, process for producing the same, and temperature sensitive hydrogel

The block copolymer provided by the invention comprises a first block formed by an end - terminated polyethylene glycol or an amino - terminated polyethylene glycol monomethyl ether and a second block having a III structure. The block copolymer of the first block and second block with different polymerization degrees, can be adjusted by the block ratio, and the ratio of ethyl groups and carboxyl or amino groups of the obtained block copolymers with different structures, and hydrogels with different phase change temperature. The invention provides a block copolymer with a variety of means of regulation, so that the temperature sensitive hydrogel formed the good adjustability and expand the means of regulation on the phase behavior of temperature sensitive hydrogels, is conducive to the further application of type of temperature sensitive hydrogel.

【技术实现步骤摘要】
氨基酸嵌段共聚物、其制备方法及温度敏感型水凝胶
本专利技术涉及一种聚氨基酸
，尤其涉及氨基酸嵌段共聚物、其制备方法及温度敏感型水凝胶。
技术介绍
可注射性温度敏感水凝胶在体外或低温条件下是高分子的水溶液，而当被注射到体内时，可迅速转变为半固态的凝胶，这一特性有利于该类材料在药物传输、组织工程等方面的应用。目前，对基于可注射性水凝胶的局部药物控释系统的研究，已成为当今药物控释领域的研究热点之一。聚合物可形成温度敏感型水凝胶，成为了近年来的研究热点之一。现有技术公开了聚氧化乙烯-聚氧化丙烯与聚丙氨酸或聚丙氨酸与苯丙氨酸无规共聚物的水凝胶(Macromalecule,2008,41:8204～8209，Biomacromolecules,2009,10:2476～2481.)，这类水凝胶的生物降解产物为氨基酸，对人体没有任何伤害，但是，形成水凝胶的嵌段共聚物只能通过单方面改变聚丙氨酸嵌段或者聚苯丙氨酸的分子量来调节水凝胶的相变行为，可调节性比较单一，不利于温度敏感型水凝胶的进一步的应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种水凝胶，本专利技术提供的氨基酸嵌段共聚物形成的温度敏感型水凝胶相变行为可调节性好。本专利技术提供了一种嵌段共聚物，包含具有式(I)或式(II)结构的第一嵌段和具有式(III)结构的第二嵌段：其中，所述R独立的选自-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2；m、n、x、y为聚合度，5≤m≤227、5≤n≤226、1≤x≤200、1≤y≤100。优选的，所述第二嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为30％～70％。本专利技术提供了一种嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇，与式Ⅵ结构γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐和氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，脱保护，得到嵌段聚合物；其中，m为聚合度，5≤m≤227；n为聚合度，5≤n≤226。优选的，所述氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐选自式Ⅶ、式Ⅷ和式Ⅸ中的一种；优选的，所述具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇与式Ⅵ结构的γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐的摩尔比为1:(5～150)。优选的，所述式Ⅵ结构γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐与氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐聚合摩尔比为1：(0.01～10)。优选的，所述聚合反应温度为20℃～50℃；所述聚合反应时间为24h～96h。本专利技术提供了一种温度敏感型水凝胶，包含上述技术方案所述的嵌段共聚物和溶剂。优选的，所述溶剂为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。优选的，所述嵌段共聚物的质量分数为1％～50％。与现有技术相比，本专利技术提供的嵌段共聚物包含端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚形成的第一嵌段和具有式(III)结构的第二嵌段。本专利技术所述嵌段共聚物的第一嵌段和第二嵌段均具有不同的聚合度，可以通过调节嵌段比例，以及乙酯基团与羧基或者氨基的比例，获得具有不同结构的嵌段聚合物，以及不同相变温度的水凝胶。本专利技术提供的嵌段聚合物具有多种调节手段，使得形成的温度敏感型水凝胶的可调节性好，扩充了对温度敏感型水凝胶相变行为的调节手段，有利于该类型温度敏感水凝胶进一步的应用。同时，水凝胶材料除了含有谷氨酸乙酯链段外，还通过谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸的引入，增加了羧基、氨基等活性功能基团，这些基团可以通过与药物分子之间的静电作用、配位作用以及共价键合等相互作用，实现对水溶性药物的释放行为的调节，减少药物的突释行为；这有利于通过该凝胶载体实现对药物在体内的可调节持续释放。本专利技术提供的温度敏感型水凝胶具有良好的生物相容性和生物可降解性，其降解周期为3周～15周，有利于其作为药物载体在体内的进一步应用，而且降解得到的产物为氨基酸、乙醇和聚乙二醇，可被机体吸收或者通过体内代谢排出体外，对人体基本无害；因此，该水凝胶具有广阔的应用前景。附图说明图1为本专利技术实施例1制备得到的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术实施例2制备得到的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；图3为本专利技术实施例3制备得到的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；图4为本专利技术实施例1得到的不同浓度的嵌段聚合物溶液随温度变化的相图；图5为本专利技术实施例2得到的不同浓度的嵌段聚合物溶液随温度变化的相图；图6为本专利技术实施例13的凝胶体外降解实验的研究结果图。具体实施方式本专利技术提供了一种嵌段共聚物，包含具有式(I)或式(II)结构的第一嵌段和具有式(III)结构的第二嵌段：其中，所述R独立的选自-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2；m为聚合度，5≤m≤227，优选为20≤m≤185，更优选为30≤m≤115；n为聚合度，5≤m≤226；优选为20≤n≤180，更优选为30≤n≤112；x为聚合度，2≤x≤200；优选为5≤x≤80；更优选为3≤x≤50；y为聚合度，1≤y≤100；优选为1≤x≤50；更优选为3≤x≤30。在本专利技术中，所述第二嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数优选为30％～70％；更优选为35％～65％；最优选为40％～60％。本专利技术提供了一种嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇，与式Ⅵ结构γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐和氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，脱保护，得到嵌段聚合物；其中，m为聚合度，5≤m≤227；n为聚合度，5≤n≤226。本专利技术中，所述具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇优选按照以下方法制备：聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与氢氧化钾、对甲基磺酰氯发生酯化反应，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯；所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯与氨水进行氨解反应，得到具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇。首先，将聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇和甲苯共沸除水后继续除去甲苯，再向其中加入有机溶剂，得到聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇溶液。其中，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的数均分子量为550～10000，优选为1000～8000，更优选为1500～5000，所述有机溶剂优选为二氯甲烷，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的质量与有机溶剂的体积比优选为1g:(1～20)mL，更优选为1g:(3～18)mL，最优选为1g:(5～15)mL。向得到的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇溶液中加入氢氧化钾和甲基磺酰氯，进行酯化反应，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯。其中，所述氢氧化钾与聚乙二醇单甲醚的摩尔比优选为(1～10):1，更优选为(3～8):1，最优选为(4～7):1；所述氢氧化钾与聚乙二醇的摩尔比优选为(2～20):1，更优选为(5～18):1，最优选为(8～14):1；所述氢氧化钾与甲基磺酰氯的摩尔比优选为(1～10):(10～30)，更优选为(3～8):(18～26)，最优选为(4～7):(15～24)。本专利技术优选在-10℃～10℃、无水条件下，更优选在-8℃～8℃下，最优选为-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嵌段共聚物，包含具有式(I)或式(II)结构的第一嵌段和具有式(III)结构的第二嵌段：

【技术特征摘要】
1.一种嵌段共聚物，包含具有式(I)或式(II)结构的第一嵌段和具有式(III)结构的第二嵌段：其中，所述R独立的选自-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)4NH2；m、n、x、y为聚合度，5≤m≤227、5≤n≤226、1≤x≤200、1≤y≤100。2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述第二嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为30％～70％。3.一种嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：具有式Ⅳ结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式Ⅴ结构的端氨基化的聚乙二醇，与式Ⅵ结构γ-烷基-L-谷氨酸乙酯-N-羧酸内酸酐和氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，脱保护，得到嵌段聚合物；其中，m为聚合度，5≤m≤227；n为聚合度，5≤n≤226。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸衍生物-N-羧酸内酸酐选自式Ⅶ、式Ⅷ和式Ⅸ中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺超良，于双江，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22