具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体为一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用。本发明专利技术的达沙替尼衍生物对酪氨酸激酶有很好的抑制作用，具有良好的抗肿瘤方面开发的应用前景。

Has the antitumor activity of dasatinib derivatives and its application

The invention belongs to the field of chemical technology, in particular to a has the antitumor activity of dasatinib derivatives and its application. The invention of dasatinib derivatives have a good inhibitory effect on tyrosine kinase, has antitumor development good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用
本专利技术涉及一类具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用，属于药物化学

技术介绍
随肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，平均每年在全世界50多亿人口中死于恶性肿瘤者达690万人，新病例为870万例，且该数还在逐年增加。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物研发上，目前已取得了重大进展。随着医药学的不断发展，人们对于许多疾病的治疗取得了有目共睹的成就。癌症这些疾病，如今仍是困扰医学界的一大难题。对于抗肿瘤药物的研究在如火如荼地进行。近年来，细胞生物学、分子生物学、分子药理学、肿瘤学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的专利技术和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。抗肿瘤药物近年来新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等生命科学的迅猛发展，对肿瘤深入的认识和成功的预防产生新的机遇。随着对抗肿瘤药物的不断研究和肿瘤生物学的飞速发展，人们逐渐认识到细胞发生癌变的本质是细胞信号传导通路失调，从而导致细胞的无限增生。研发焦点也就从传统细胞毒药物转向针对肿瘤发生发展过程中众多靶向环节。这些靶点新药针对正常细胞与肿瘤细胞间的差异，能够克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，可达到高选择性和低毒性的治疗效果。由此，抗肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段-靶向抗肿瘤药物的研究。但新型抗肿瘤药物研究和开发要达到真正治愈肿瘤还需要一个漫长的过程。本专利技术提供了一种具有靶向抗肿瘤活性新型达沙替尼衍生物结构，是以酪氨酸激酶为靶点进行筛选的有生物活性的化合物。具有重要的开发应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用。本专利技术的达沙替尼衍生物以酪氨酸激酶为靶点，具有重要的开发应用前景。本专利技术采用的技术方案具体介绍如下。本专利技术提供一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物，其结构如式(I)、式(II)或者式(III)所示：其中：R为单取代、二取代或者三取代；R独立的选自卤素、硝基、甲氧基、氰基、甲基或三氟甲基中的一种或几种；Y为杂环基。本专利技术中，杂环基为未取代或者单取代的含氧杂环基或者含氮杂环基中任一种。优选的，为五元杂环、六元杂环、苯并五元杂环或者苯并六元杂环。进一步优选的，是未取代或者单取代的哌啶基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或者吡咯基；单取代时，取代基独立的选自甲基或者羟乙基。本专利技术还提供一种上述述的具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物作为酪氨酸激酶的抑制剂，在制备治疗、预防、缓解肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述抗肿瘤药物为治疗、预防或缓解白血病、结肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌或肝癌的药物。所述的抗肿瘤药物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。和现有技术相比，本专利技术具有的有益效果如下：本专利技术提供的达沙替尼衍生物生物活性结果显示其对酪氨酸激酶有良好的抑制作用。具体实施方式下面结合具体实施例子对本专利技术的达沙替尼衍生物以及生物活性做进一步说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实施例12-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备(1)2-(N-叔丁氧碳基氨基)-5-噻唑甲酸乙酯的制备首先，准备干净的50mL三口瓶一个、一包称量纸、一个铝制刮勺；将所需原料找出并放在指定区域待称量；准备工作完成后，打开电子天平电源开关，待示数稳定后将三口瓶放于天平中并置零，用铝勺向50m1的三口烧瓶中加入2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯1.00g，置零，用干净的铝勺向50ml的三口瓶加4-二甲氨基吡啶141.89mg，加入15m1的重蒸过的无水THF搅拌15min至混合均匀，用天平称取二碳酸二叔丁酯1.52g，溶于2ml无水THF中，室温条件下，滴加溶有二碳酸二叔丁酯的无水THF溶液(2m1)，滴毕，室温搅拌8h，蒸除反应液中的溶剂至剩余约1/5体积，过滤，滤饼用少量的THF洗涤，干燥后得到类白色粉末产物(1.3g)，收率82.21％。总反应式如下:核磁与质谱数据：1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.13(s,1H),4.32(d,J＝7.63,Hz,2H),1.49(s,9H),1.49(s,9H),1.34(d,J＝7.63,Hz,3H)；HRMScalcdforC11H16N2O4S[M+H]+:273.0831,Found:273.0832.(2)2-(N-叔丁氧碳基氨基)-5-噻唑甲酸的制备向50m1的三口烧瓶中加入THF(6m1)和乙醇(7m1)，然后将用天平称取Cape-1(1g)加入三口烧瓶中，室温下搅拌20min至混合均匀；然后将反应容器转移至低温恒温反应浴中，将温度降至0℃，搅拌15min；向反应容器中滴加新鲜配制的2mol/L的NaOH水溶液10m1，加毕，室温搅拌10h。用旋转蒸发仪蒸去反应液中的THF；将反应容器转移至低温恒温反应浴中，将温度降至0℃，滴加新配的10％的盐酸调节溶液的PH至1，析出白色沉淀，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得白色固体产物Cape-2(0.875g)，收率97.55％。总反应式如下:核磁与质谱数据：1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.40(s,1H),11.81(s,1H),8.53(s,1H),1.49(s,9H)；HRMScalcdforC9H12N2O4S[M+H]+:245.0518,Found:245.0519.(3)[5-(2-氯-6-甲基苯基氨甲酰基)噻唑-2-基]-氨甲酸叔丁酯的制备将10m1二氯甲烷加入50m1的三口烧瓶中，然后用天平称取1g的Cape-3加入到三口烧瓶中；将反应容器转移至低温恒温反应浴中，调节温度至-5℃，分批加入二氯化磷酸苯酯(1.036g)和2-氯-6-甲基苯胺(0.754g)；然后，滴加N,N-二异丙基乙胺1.6g；升温至室温，搅拌反应14h。反应液减压浓缩掉有机溶剂后，加入5m1乙醇，搅拌打浆30min；最后，加入10m1自来水，搅拌析晶，抽滤，得到1.43g淡黄色固体Cape-3，收率95％。总反应式如下:核磁与质谱数据:1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),9.51(s,1H),8.13(s,1H),7.37(dd,J＝7.63,2.03Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),2.21(s,3H),1.49(s,9H)；HRMScalcdforC16H18ClN3O3S[M+H]+:368.0757,Found:368.0756.(4)2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备将5m1二氯甲烷和5m1三氟乙酸分别加入50m1的三口烧瓶中，将反应容器转移到低温恒温反应浴中，调节温度到-5℃；然后，用加料漏斗加入Cape-3(1g),搅拌30min,将反应容器从低温恒温反应浴中转移到室温条件下搅拌，反应10h；将反应液中的溶剂蒸干，加入15m1乙酸乙酯溶解，然后用5％的碳酸氢钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物，其特征在于：其结构如式(I)、式(II)或者式(III)所示：

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物，其特征在于：其结构如式(I)、式(II)或者式(III)所示：其中：R为单取代、二取代或者三取代；R独立的选自卤素、硝基、甲氧基、氰基、甲基或三氟甲基中的一种或几种；Y为杂环基。2.如权利要求1所述的达沙替尼衍生物，其特征在于，杂环基为未取代或者单取代的含氧杂环基或者含氮杂环基中任一种。3.如权利要求2所述的达沙替尼衍生物，其特征在于，未取代或者单取代的含氧杂环基或者含氮杂环基为五元杂环、六元杂环、苯并五元杂环或者苯并六元杂环。4.如权利要求1或2所述的达沙替...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚志艺，王庆宣，舒启胜，薛楠楠，杨燕，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31