本发明专利技术涉及具有ＥＲβ拮抗活性的通式（Ⅰ）的８β－乙烯基－１１β－（ω－取代）烷基－雌－１，３，５（１０）－三烯，其制备方法，其中间产物，含有本发明专利技术化合物的药物制剂，以及其用于制备药物的应用，这些新化合物可以用于男性或女性避孕，而不影响其它雌激素敏感器官如子宫或肝脏且同时也适合用于治疗良性或恶性卵巢增生性疾病，如卵巢癌和颗粒细胞瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3,5(10)－三烯的制作方法
本专利技术涉及具有ERβ拮抗活性的8β-乙烯基-11β-(ω-取代)烷基-雌-1，3，5(10)-三烯，它们的制备方法，它们的中间产物，含有根据本专利技术的化合物的药物制剂，以及它们用于制备药物活性剂的应用。根据本专利技术的化合物是那些甾族的组织选择性雌激素，其在体外对来自大鼠前列腺的雌激素受体标本比对来自大鼠子宫的雌激素受体标本具有更高的亲和力并且在体内通过对卵巢的优先作用而发挥避孕作用，而且通过改善的物理化学特征(profile)而具有显著性。使用化合物的避孕方法在不想怀孕的女性中经常使用。下述为现有的女性避孕的化学方法1)通过抑制促性腺激素释放及由此的排卵作用而抑制排卵(内分泌原理)；2)防止精子从女性的生殖道上行至输卵管，输卵管是受精发生之处；3)防止受精胚胎在子宫中植入或着床；4)杀精子剂；5)流产诱导剂。由雌激素和孕激素的各种组合组成的口服避孕药是女性最常使用的避孕药。它们根据内分泌原理起作用。尽管这些避孕药非常有效，但是可能发生不希望的副作用，如不规则的出血、恶心、呕吐、抑郁、体重增加或头痛。有时还观察到更严重的疾病，如血栓栓塞、中风、肝脏腺瘤、胆囊疾病或高血压。目前使用的口服避孕药的这些不希望的副作用使得对无副作用的新的避孕方法的医学需求更清楚。理想的避孕方法是一种直接作用于卵泡而不影响内分泌的下丘脑-垂体-卵巢轴的方法。这能够由损害卵泡发生(folliculogenesis)的化合物例如通过破坏卵细胞和颗粒细胞之间的旁分泌作用来实现，并因此可见a)卵泡发育过程不能合适地进行，使得不合格的卵细胞成熟，特别是排卵但不受孕，或者b)卵泡发育过程不能合适地进行，使得不合格的卵细胞成熟，特别是排卵和受孕，但不导致任何植入前的发育，或者c)卵泡发生仅可能达到有限的程度，并无排卵。卵泡生长是卵泡由原始阶段发育为无裂隙大囊状(antral)卵泡的过程。只有发育最佳的囊状卵泡才有可能排出成熟卵细胞。患有卵巢性不孕症，如PCOS(＝多囊卵巢综合征)的患者，其卵泡发生受到干扰，伴有激素和排卵紊乱以及卵细胞成熟不完全(Franks等，Mol.Cell.Endocrinol.2000，163，49-52)。有更多的迹象表明，卵泡发生的早期阶段，即原始卵泡发育为早期囊状卵泡的阶段是非促性腺激素依赖性的，但仍然不能详尽地阐述已确定的自分泌或旁分泌因素中哪些在早期卵泡发生中最重要(Elvin等，Mol.Cell.Endocrinol.1999，13，1035-1048；McNatty等，J.Reprod.Fertil.Suppl.1999，54，3-16)。不过，促性腺激素，如卵泡刺激激素(FSH)主要参与卵泡发生的后期阶段，即早期囊状卵泡发育为大排卵卵泡。另外，不过在后期卵泡发生中，卵泡发生的其它调节剂也被讨论了(Elvin等，Mol.Cell.Endocrinol.1999，13，1035-1048)。近来发现雌激素受体-β(ERβ)是雌激素受体的第二亚型(Kuiper等，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，5925-5930；Mosselman，Dijkema，FEBS Letters 1996，392，49-53；Tremblay等，Molecular Endocrinology1997，11，353-365)。ERβ的表达模式与ERα的不同(Kuiper等，Endocnnology 1996，138，863-870)。ERα的表达几乎可以在所有被研究的器官中检测到，而ERβ的最高表达在雌性动物的卵巢和雄性动物的前列腺中被发现(Couse等，Endocrinology 1997，138，4613-4621)。在卵巢中，显示在几乎所有的发育阶段卵泡中Erβ显著的表达。而在卵泡中，ERα仅在外层卵泡细胞(膜细胞)中表达，在产生雌二醇的颗粒细胞中存在ERβ的强表达。基于ERα和ERβ在卵泡中的不同分布，由此可以预期配体和ERα或Erβ的相互作用导致不同的细胞反应。近来ERα和Erβ具有不同功能的实事被ERα和Erβ敲除小鼠的成功产生所证实(Couse等，Endocrine Reviews 1999，20，358-417)。因此ERα参与子宫、乳腺、性-内分泌轴的控制，而Erβ主要涉及卵巢生理过程，特别是卵泡发生和排卵。具有更高ERβ表达的另一器官体系是睾丸(Mosselmann等，FEBSLett.1996，392，49-53)，其包括精子细胞(Shugrue等，Steroids，1998，63，498-504)。ERβ在雄性动物中为有功能的事实也被以下对ERα-(ERKO)或ERβ-(βERKO)敲除小鼠的研究所证实雄性ERKO小鼠(R.A.Hess等，Nature.997，390，509-512)显示显著的生育性疾病。结果，证实了雌激素对于保持睾丸生育功能的重要作用。ERα和Erβ的配体结合和反式激活域的氨基酸序列明显不同。这提示(1)ER亚型与它们的配体结合具有不同的亲和力，且(2)基于这两种受体亚型可开发具有不同激动和/或拮抗性能的配体。专利申请WO 00/47603，WO 00/63228，WO 01/32680，WO01/77138，US 60/207,370以及出版物(Sun等，Endocrinology 1999，140，800-804；Stauffer等，J.Comb.Chem.2000，2，318-329)表明发现了对ERα和ERβ具有高亲和力的甾族和非甾族配体。一些化合物是较强的ERα激动剂/拮抗剂，而其它的化合物是较强的Erβ激动剂/拮抗剂。在WO 00/31112中，描述了基于在8位未取代的雌二醇结构单元的新甾族化合物，其在11β位带有一个含有单独的具有5～9个碳原子的直链的烃基。这些化合物具有ERα-激动/ERβ拮抗作用特征。基于该混合雌激素受体特征，这些化合物适于作为改进的雌激素同孕激素一起用于治疗雌激素引起的疾病和避孕。在WO 02/068548中，首次体内发现清楚地表明Erβ选择性激动剂导致卵泡发生，而Erβ选择性拮抗剂降低生育力，如排卵率。WO 01/77138公开了具有ERβ拮抗作用的11β-正戊基-和11β-正己基-8β-取代雌-1，3，5(10)-三烯。然而，11β-正烷基取代基导致极性进一步降低，并从而也导致这些化合物更差的水溶性。本专利技术的目的是提供具有改进的物理化学性能的化合物，其在体外对于与大鼠前列腺和大鼠子宫的雌激素受体标本的结合具有解离作用，并且在体内通过它们对卵巢的优先作用而发挥避孕作用，但不影响其它雌激素敏感器官如子宫或肝脏。这些化合物也用于男性避孕，以及用于治疗卵巢的良性或恶性增生性疾病。本专利技术的这一目的根据本专利技术提供的通式I的化合物实现。本专利技术涉及通式I的化合物 其中R3代表R19-O-、R20SO2-O-或-O-C(O)R21；n代表3、4或5；X代表式II的基团 其中Z和W彼此独立地代表R19，或者Z和W一起代表氧原子；Y代表-OR19、-CN、-SCN、卤素原子、R20、R20SO2-O-；或者如果Z和W一起代表氧原子，则Y代表R19或R20；R17和R17’一起代表氧原子或基团＝CR本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［３］代表基团Ｒ↑［１９］－Ｏ－、Ｒ↑［２０］ＳＯ↓［２］－Ｏ－或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２１］；ｎ代表３、４或５；Ｘ代表式Ⅱ的基团＊＊＊Ⅱ其中Ｚ和Ｗ彼此独立地代表Ｒ↑［１９］，或者Ｚ和Ｗ一起代表氧原子；Ｙ代表－ＯＲ↑［１９］、－ＣＮ、－ＳＣＮ、卤素原子、Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２０］ＳＯ↓［２］－Ｏ－；或者如果Ｚ和Ｗ一起代表氧原子，则Ｙ代表Ｒ↑［１９］或Ｒ↑［２０］；Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１７’］一起代表氧原子或基团＝ＣＲ↑［２３］Ｒ↑［２４］，其中Ｒ↑［２３］和Ｒ↑［２４］彼此独立地代表氢原子或卤素；或者Ｒ↑［１７］代表氢、－ＯＲ↑［１９］或卤素；Ｒ↑［１７’］代表Ｒ↑［１９］、－ＯＲ↑［１９］、卤素、Ｒ↑［２０］ＳＯ↓［２］－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２１］或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２１］；Ｒ↑［１９］代表氢原子，式Ｃ↓［ｐ］Ｆ↓［ｑ］Ｈ↓［ｒ］的基团，其中ｐ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９；ｑ＞１且ｑ＋ｒ＝２ｐ＋１；非支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、任选被苯基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基、支链或非支链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］炔基；或未取代或取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基或杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基；Ｒ↑［２０］代表Ｒ↑［２１］Ｒ↑［２２］Ｎ－基团、－Ｃ（ＮＯＲ↑［１９］）Ｈ基团或通式Ⅲ的基团＊＊＊Ⅲ其中Ｖ代表－ＣＨ↓［２］－、氧原子或硫原子或＝Ｎ－Ｒ↑［２５］；ｍ代表０、１、２、３、４、５、６、７或８；ｏ代表０、１、２、３、４、５、６、７或８，其中ｍ＋ｏ的和是２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２；Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］彼此独立地代表Ｒ↑［１９］；Ｒ↑［２５］代表Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２０］ＳＯ↓［２］－或酰基－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２１］。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼科布罗伊尔，奥拉夫彼得斯，亚历山大希尔利施，罗尔夫博尔曼，玛吉特里希特，汉斯彼得穆恩，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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