本发明专利技术涉及由α－Ｃ－苯基－Ｎ－叔丁基硝酮衍生的化合物，其制备方法以及它们在制备预防或治疗与氧化应激相关的疾病的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由a-C-苯基-N-叔丁基硝酮衍生的新型化合物，它们的制 备方法和它们在制备用于预防或治疗与氧化应激有关的疾病的药物的用
技术介绍
与氧化应激和含氧自由基物质形成有关的病状已被Croos C.E.， Arch, Intern. Med. (l诉7) 107, 526-545和Anderson K.M., Ellis G., Bo加miP.， Harris J. E., Medical Hypotheses (1999) 52, 53-57歹lj出。该列表中提及了很多病状(超过70种此类病状)，具体地，其包括 免疫和炎症性疾病、缺血-再灌注综合征、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、 帕金森氏病、由紫外线和离子辐射引起的损伤、某些形式的化学致癌作用 和细胞老化。机体中自然产生一些含氧自由基物质和含氮自由基物质(ROS和 INS),它们由某些特定的酶如可溶性超氧化物歧化酶(sSOD)来调节。捕获 这些反应性极强的自由基物质是至关重要的，因为它们在细胞内引起不可 逆的损伤。虽然这些自由基物质的正常产生易被细胞调节，然而与外部的 氧化应激(炎症性休克和缺血-再灌注综合征等)或遗传性缺陷(具体地为线 粒体异常)相关的自由基的过量产生则引起细胞的快速降解(rapid cell degradation)。于是对人体或动物体来说，处理这些大通量(large flux) 的自由基就变得不可能。存在一些防御细胞氧化应激的机制，这些机制能在氧化级联中的不同 水平发挥作用。这种氧化级联一般由与线粒体中分子氧的部分还原(典型的 缺血再灌注综合征)相关的超氧自由基过量产生引发。这种超氧自由基能歧 化成过氧化氢。这两种物质通过Fenton反应并在亚铁的存在下，可以产生 羟基自由基，羟基自由基具有非常快速且非特异性地与细胞的任何成分如 脂质、DNA或蛋白发生反应的特性，引起这些成分不可逆的损伤，如Stad加anH.R.， BeriettB.S. J. Biol. Chem. (1991) 266, 1720!-17211; Floyd R.A. Carcinogenesis (19卯)11, 1447-1450; Gille J丄，Van Berkel C.G., Joenge H. Carcinogenesis (1994) 15, 2695-2699; HaHiweH B. Muta. Res. (1999) 443, 37-52所描述。通过NF-kB因子激活某些自杀基因(Bel或p53 基因)，这些自由基物质也是造成细胞凋亡现象的原因，这已被SiebenHst U., FranzosoG., Brown K., Aram. Rev. Cell. Biol. (1994) 10， 405-455描 述。可溶性SOD负责将超氧自由基转化成过氧化氢，然后后者被谷胱甘 肽依赖性过氧化物酶或过氧化氢酶处理。存在其它细胞水平的抗氧化剂保护，尤其是在膜水平上的，这些水平 的保护使限制不饱和膜磷脂的氧化成为可能。a-生育酚和P-胡萝卜素是脂 质抗氧化剂的主要例子。在寻找用于预防或治疗与氧化应激有关的疾病的治疗方法中，最有前 景的策略在于尽可能干预氧化级联的上游，以便在很早的阶段防止与自由 基物质的极强反应性相关的损伤。为此，已经尝试利用"自旋-捕获"分子来捕获这些高反应性自由基， 在"自旋-捕获"分子中硝酮类看起来是最有效的。硝酮类在降低和预防由生物体系中自由基所引起的损伤方面的治疗 作用已在1990年由Oliver C. ， Starke-Read P., Stadman B., Liu G., Carney J., Floyd R. Prac. Natl. Acad. Sd. USA (19卯)87, 5144-5147证明。这些作者证明在注射a-C-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)后，沙土鼠体内由 脑缺血引起的损伤减小。脑缺血伴隨着自由基的产生而大量增加，这些自 由基被PBN捕获，从而形成更稳定的并且因此而反应性和毒性更小的自 旋加合物。PBN是自旋捕获剂，已有大量的生物学研究与之相关。例如，可参考的文献有Hensley K., Carney J.M., Stewart C.A., Tabatabaie T.，Pye Q.N., Floyd R.A. Int. Rev. Neurobiol. (1997) 40， 229-317。PBN在脑中发挥作用有高度的特异性，这可能是由于它的高疏水性， 使其能穿过血-脑屏障，如ChengH.Y., UuT., FeuersteinG., BaroneF.C. Free Radic. Biol. Med. (1993) 14, 243-250所描述。最广为人知和有效的硝酮类是a-C-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)、 5,5-二甲基吡咯烷-N-氧化物(DMPO)和新近发现的分子N-苯亚甲基+二乙氧基 磷酰基-l-甲基-乙胺N-氧化物(PBNP沐5-二乙基膦酰基-5-甲基吡咯啉-N-氧化物(DEPMPO)。PBN的二磺酸盐衍生物，即NXY-059 (4-〖(叔丁基亚胺基)甲苯-1, 3-二磺酸二钠N-氧化物〗)，其具有比PBN更强的神经保护活性，其药理学研 究和临床开发正在进行，并在以下文献中被提及-Kuroda S.,Tsuchidate R.，Sm池M.L.,Maples K.R.， Siesjo B.K. J. Cereb. Blood F!ow Metab. (1999) 19, 778-787;Lees K.R., Sharma A.K., Barer D.， Ford G.A., Kos加las V., Cheng Y.F.， Odergren T. Stroke (2001) 32， 675-680。但是，以上提及的化合物中没有一个在低剂量时具有令人满意的体内 (in vivo)或体外(ex vivo)功效，它们的细胞毒浓度很高Almli L.M.,Hamrick S.E.G., Koshy A.A.， TSuber M.G., Ferriero D.M., Dev.Brain Res.(2001) 132， 121-129; Nakao N., Grasbon-Frodl E.M., WMner H.， Bnmdin P. Neuroscience (1996)73, 185-200。缺少功效可能与药物的生物利用度不良以及细胞穿透 问题有关。因此，仍需要自旋捕获型的分子，其能够捕获自由基并且还能在细胞 内水平被人体或动物体转运到其耙点。具体地，需要能够穿过细胞膜并且甚至更大和更困难的挑战是能够穿 过线粒体膜以进入产生超氧自由基的区室的分子。考虑这一目的，OuariO., PoUdoriA., PucciB.， TordoP., ChalierF. J. Org. Chem. (1999) 64,3554-3556和Gero迈el V.,Kadhom N.,Celabos-Pico I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., R欲ig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10,1221-1228本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，特征在于其对应于式（Ⅰ）： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ代表选自以下的亲水性基团：单糖或多糖、单糖和多糖的氨基化衍生物、聚环氧乙烷链、肽链、和选自季铵、氧化胺、肉碱基团、磷酸盐基团、胆碱基团、基团＊＊＊和基团＊ ＊＊的离子极性基团； ｍ代表等于１、２或３的整数； Ｙ代表用于连接芳环和亲水性取代基团Ｘ的间隔臂或键； Ｙ选自酯、酰胺、脲、尿烷、醚、硫醚和胺这些官能团，和基于Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃链的基团，其任选被酯、酰胺、脲或尿烷官 能团中的一个或多个间断和醚、胺或硫醚桥中的一个或多个间断； Ｙ’代表选自以下的基团：酯官能团、酰胺官能团、脲官能团、尿烷官能团、醚桥、硫醚桥、一个或多个氨基酸和丝氨醇； ｍ’代表等于１或２的整数； ｎ等于０、１或２； Ｘ’代表氢原子或任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１４］烷基链。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里迪朗，安格波利多里，贝尔纳普奇，让皮埃尔萨勒，
申请(专利权)人：TS制药公司，阿维尼翁大学，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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