用于治疗全身性炎症和炎性肝炎的嘧啶核苷酸前体制造技术

本发明专利技术公开了包括胞苷，尿苷和乳清酸的酰基衍生物和尿苷磷酸化酶抑制剂的嘧啶核苷酸前体以及它们地增强对脓毒症或全身性炎症的抗性中的用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及包括胞苷，尿苷和乳清酸之酰基化衍生物的嘧啶核苷酸前体且涉及这些化合物的预防和治疗用途。本专利技术还涉及将这些化合物单独或组合，与或不与其他试剂一起给动物用药。这些化合物能增强动物对细菌内毒素和其它炎性刺激物及炎性介质的抗性。专利技术的背景脓毒也称为脓毒综合征，它是细菌、真菌或病毒严重感染的结果。在美国每年的死亡人数中脓毒症占千分之十。它是引起手术特护病房中病人死亡的主要原因。脓毒症是一种炎症性疾病，其中与诸如细菌内毒素(革兰氏阴性菌细胞壁成份)的炎性刺激物发生反应而产生或释放的内源性细胞因子和其他生物活性分子引起包括发热，嗜中性白细胞减少症，血液凝集疾病，低血压，休克，和器官损伤的各种症状。脓毒症(或其更严重的形式，脓毒休克)是称为“全身性发炎反应症状” (SIRS)的一个广义类型的例子，它是对诸如内毒素(存在于无菌血症的血液中，例如，由于革兰氏阴性细菌的内毒素从感染部位或从肠道泄露进循环中)的炎症刺激物的一种生物体反应；SIRS也能由革兰氏阳性细菌，真菌，病毒引起，也可能是自身免疫疾病或施用治疗性炎性细胞因子的结果。SIRS的一般治疗涉及循环和呼吸支持，但未直接致力于改善对诸如内毒素的炎症刺激物或炎性介质的组织抗性。中和内毒素或介质的生理效应的单克隆抗体正在研制。然而，在内毒素中毒症状发作前，在易感病人中使用抗体作为预防剂很昂贵或不实用。而且，难以确定何种病人可能受益于抗体治疗，因为培养和鉴定传染性生物体所需的时间常超过完成有效治疗的时间限制。在使用象白细胞介素-1的特定炎性介质的受体拮抗剂的尝试中也碰到相似的问题。内毒素毒性部分受巨噬细胞，Kupffer细胞(肝脏中的固着巨噬细胞)和与内毒素发生反应的其它细胞类型中释放的内源性细胞因子和其它生物活性分子的介导。在这些介质中最有意义的是肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)。其它包括血小板激活因子(PAF)，白细胞介素-6和白细胞三烯及其它花生四烯酸衍生物。施用这些细胞因子或介质导致与至少一些由内毒素引发的症状相似的症状。不同于细菌内毒素的药物或病理情况能引起TNF或IL-1的生产或活性(或灵敏性)提高，导致组织损伤。这类情况包括革兰氏阳性菌，病毒或真菌感染或肝损伤。如果过量存在，炎性细胞因子能产生组织损伤，但当以合适量存在时，它们在对感染性生物体或病毒的防御中是重要的。例如，抗TNF的抗体能减少用药剂量的内毒素的毒性(经过阻断由内毒素引发的TNF的负效应)，但在一些细菌感染的情况下具有有害效应，将感染的亚致死状态转变成势不可挡的致死感染(Havell，免疫学杂志，1987，1394225-4231；Echtenacher et al.，免疫学杂志，1990，1453762-3766)。因此，在用直接灭活炎性细菌因子的试剂治疗脓毒症或SIRS的方法中存在内在的问题。肝脏是清除或解毒内毒素(Farrar and Corwin，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1966，133668-684)和类似TNF的炎性蛋白的主要部位；因此，肝脏易于被内毒素及其介质损伤。由许多起因(例如，四氯化碳，胆碱缺陷，病毒感染，Reye’s综合症，乙醇)引起的肝脏损伤部分由细菌内毒素或即使当不存在全身性脓毒综合征时由内毒素引起的介质介导(Nolan，胃肠病学，1975，691346-1356；Nolan，血液学，1989，10887-891)。在有意识地注射对治疗癌症可能有效的内毒素的病人中肝脏毒性是剂量限制的(Engelhardt et al.，癌症研究，1991，512524-2530)。据报道在脓毒休克中肝脏是表现出病理变化的最主要的器官(Kang et al.，组织化学和细胞化学杂志，1988，36665-678)。而且，肝机能障碍在脓毒的早期发生并可能随后引发器官衰竭(Wang et al.，外科学报，1991，126219-224)。肝脏在调节动物对内毒素的敏感性中是重要的。损害肝脏功能或代谢的各种治疗，如乙酸盐，环己亚胺，放线菌素D或半乳糖胺中毒可能增加动物对内毒素或TNF的敏感性，在有些情况下会增加几个数量级。半乳糖胺引起的肝脏损伤的独特性在于在发生细胞死亡前的一段时间内它容易被逆转。半乳糖胺经过抑制肝脏尿嘧啶核苷进入使它们不能转变成游离核苷酸UDP-己糖胺通路而选择性地减少肝脏尿嘧啶核苷酸，如果尿嘧啶核苷酸的减少充分延长，由于RNA和蛋白质合成受损，这能导致肝脏损伤。由半乳糖胺引起的生化缺陷可经过施用尿嘧啶易于逆转，它补充了由半乳糖胺捕获的尿嘧啶核苷。因此，在施用半乳糖胺之前短时间内或施用半乳糖胺后施用尿嘧啶核苷可减小半乳糖胺引起的肝损伤，从而将对内毒素的敏感性恢复到正常值(Galanos et al.，PNAS 1979，765939-5943)。同样，在故意用啮齿类肝毒剂TCDD处理的小鼠中内毒素过敏过经过施用尿嘧啶核苷部分逆转(Rosenthal et al.，毒理学，1989，56239-251)。然而与其中尿嘧啶核苷部分逆转实验诱导的对内毒素的抗性的情况相反，已报道尿嘧啶核苷在用内毒素攻击的正常小鼠中无保护性效应(Markley et al.，哮喘杂志1970，10598-607)，即，它不导致比正常更大的对内毒素的抗性。已试验了尿苷，胞苷和乳清酸在肝疾病和在实验模型中对肝功能影响的混合结果。Shafer和Isselbacher(胃肠病学，1961，40782-784)报道了给肝硬化病人每天静脉输注25至100毫克胞苷和尿苷3至7天后对临床症状无影响。以1％的浓度给大鼠饮食中加入乳清酸导致肝脏的脂肪浸润(Von Euler et al，J Biol Chem 1963，2382464-2469)；经腹膜内注射施用乳清酸在用四氯化碳，二氯乙烷，DDT和9，10-二甲基-1，2-苯并蒽处理的大鼠中可减小肝损伤(Pates et al.，Farmakol Toksikol.，1968，31717-719)。赖氨酸-乳清酸增加蘑茹毒捕蝇蕈肝毒提取物的毒性；乳清酸钠和乳清酸对捕蝇蕈属提取物的毒性无影响(Halacheva et al.，Toticon、1988，26571-576)。乳清酸已临床施用给人类用于治疗新生儿高胆红素血症和用于促进心肌梗塞的恢复(O’Sullivan，Aust.N.Z.J.Med.1973，3417-422)。口服用药后，乳清酸吸收不好，部分是由于可溶性差。Hata等(美国专利4,027,017和4,058,601)公开了尿苷二磷酸和尿苷二磷酸葡糖醋酸减小血液乙醇浓度并在施用乙醇后抑制肝脏中性脂的积累。涉及施用尿嘧啶的临床试验(例如，为了减小抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的宿主毒性)由于尿苷本身的生物学特征而较复杂。口服用药后尿苷难以吸收；对人类而言腹泻限制了剂量(Van Groeningen等，Proceedings of the AACR.1987，28195)。尿嘧啶的肠胃外用药需要使用中央静脉导管(引起不舒适并有感染的危险)，因为当经过臂静脉导管施用尿嘧啶时在早期临床试验中静脉炎是一个问题(VanGroeningen et al.Cancer Treat Ren 1986，70745-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或防止全身性发炎反应综合征引起的组织损伤的方法，它包括给动物施用治疗上有效量的嘧啶核苷酸前体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RW冯博斯特尔，MK巴马特，BM希尔特布兰德，
申请(专利权)人：普罗神经细胞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]