治疗或预防动物炎症和组织损害用的嘧啶核苷酸前体制造技术

本发明专利技术公开了包括胞苷、尿苷和乳清酸盐的酰基衍生物的嘧啶核苷酸前体和尿苷磷酸化酶抑制剂及其在增强对脓毒症或全身性炎症抵抗力中的应用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般地说涉及包括胞苷、尿苷和乳清酸盐的酰基衍生物之嘧啶核苷酸前体以及这些化合物在预防和治疗疾病中的应用。本专利技术还涉及在有或无其它药剂同时存在的情况下给动物单独或联合施用所说化合物。该化合物能够增强动物对细菌内毒素和其它炎性刺激物以及炎性介质的抵抗力。脓毒症(也称为脓毒综合症)是由细菌、真菌或病毒引起的严重感染的后果。在美国，脓毒症占每年死亡人数的好几万，是外科渐近性护理单位之病人死亡的主要原因。脓毒症是一种炎症疾病，在该疾病过程中，生物体应答炎性刺激如细菌内毒素(革兰氏阴性(G-)菌细菌壁的一种成分)所产生或释放的内源细胞激活素和其它生物活性分子导致多种症状，包括发热、中性白细胞减少症、凝血紊乱、低血压、休克和脏器损害。脓毒症(或其重症形式-脓毒症休克)是称为“全身性炎症反应综合症”(SIRS)这一广泛性疾病类型中的一例，SIRS是机体对诸如内毒素这样的炎性刺激物的反应(所说内毒素可以存在于血液中而不伴有菌血症，例如，由于G-细菌的内毒素由局部感染或由肠道渗漏入血循环中)，也可由革兰氏阳性(G+)细菌、真菌或病毒触发，还可以是自身免疫紊乱或施用治疗性炎性细菌激活素的结果。目前对SIRS的治疗包括循环和呼吸的支持疗法，但没有直接致力于改善组织对炎性刺激物(例如内毒素)或炎性介质的抵抗力。有关能中和内毒素或其生理作用的介质之单克隆抗体正在开发研究中。然而，在内毒素毒性症状发作前将抗体应用于易感人群作为预防措施的代价是昂贵或不切实际的。而且，因为培养和鉴定感染性病源所需的时间往往超过了进行有效治疗的时限，所以很难确定用抗体进行治疗可能会对哪些病人有益。在试图应用特异性炎性介质(如IL-1)的受体拮抗剂时也遇到了类似的问题。内毒素的毒性一部分是由对内毒素产生反应的巨噬细胞、枯否氏细胞(肝脏中的固着巨噬细胞)和其它细胞类型释放的内源性细胞激活素和其它生物活性分子所介导。这些介质中最重要的是肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)。其它的介质包括血小板激活因子(PAF)、IL-6和白三烯以及花生四烯酸衍生物。施用这些细胞激活素或介质导致类似于至少一些由内毒素引发的症状。除了细菌内毒素外，药剂或病理条件能够引起TNF或IL-1的产生增加或活性(或对两者的敏感性)增高，从而导致组织损害。所说的病例包括由G+菌、病毒或真菌引起的感染，或者是肝损害。炎性细胞激活素如果过量存在则能导致组织损害，但当它们被适量诱生时，则在抵抗传染性病源体或病毒方面起重要的作用。例如，TNF的抗体能够减少所给用剂量的内毒素的毒性(通过阻断由内毒素诱生的TNF的负性作用)，但在一些细菌感染的情况下TNF具有毒性作用，将感染的亚致死状态转变成为完全的致死性感染(Havell，J.Immunol.1987，1394225-4231;Echtenacher et al.，J.Immunol.，1990 1453762-3766)。因此，在利用直接灭活炎性细胞激活素的药剂治疗脓毒综合症或SIRS的策略上存在固有的问题。肝脏是内毒素(FarrarandCorwin，Ann.N.y.Acad.Sci.，1966133668-684)和象TNF这样的炎性蛋白清除或解毒的主要部位，相反，肝脏易于受到内毒素及其诱生的介质的损害。有着多种起因(例如四氯化碳、胆碱缺乏、病毒感染、Reye′s综合症、酒精)的肝损害甚至在全身性脓毒症症状还未出现时就部分地由细菌内毒素诱生的介质所介导(Nolan，Gastroenterology，1975，691346-1356;Nolan，Hepatology，1989，10887-891)。在接受有意注射内毒素以可能有效治疗肝癌的病人中，肝毒性是剂量限制性的(Engelhardtetal.，CancerResearch，1991，512524-2530)。据报道，肝脏是脓毒症休克中表现出病理性改变的头等重要器官(Kangetal.，J.Histochem.Cytochem.，198836665-678)。而且，肝脏功能不良发生于脓毒症的早期，并可以引发相继的器官衰竭(Wangetal.，Arch.Surg.，1991，126219-224)。肝脏在调节动物对内毒素的敏感性方面很重要。有损于肝功能或代谢的各种治疗(例如乙酸铅、放线菌酮、放线菌素D或半乳糖胺的毒害)能够提高动物对内毒素或TNF的敏感性，而且在某些情况下能够很大程度地提高。半乳糖胺诱导的肝损害的独特之处在于它于细胞死亡发生之前的一段时间内易于可塑性回复。通过将尿苷核苷酸固定为不能反转成游离核苷酸的UDP-己糖胺，半乳糖胺因而选择性地消耗肝尿苷核苷酸。如果尿苷核苷酸的消耗被足够的延长的话，该过程将导致肝损害，因为RNA和蛋白质合成遭到了损害。由半乳糖胺诱导的生化缺陷易于通过施用尿苷而逆转，它补充了被半乳糖胺困陷的尿苷核苷酸。因此，在施用半乳糖之前或后随继施用尿苷能减轻半乳糖胺诱导的肝损害，继而朝着对内毒素的正常敏感值恢复(Galanosetal.，PNAS，1979，765939-5943)。与此相似，在有意用啮齿动物内毒素TCDD进行处理的小鼠中，内毒素的超敏性可通过施用尿苷而部分逆转(Rosenthaletal.，Toxicology，1989，56239-251)。然而，与尿苷能部分地恢复在实验中降低的对内毒素抵抗力的情况相反，有文献报道尿苷在受内毒素攻击的正常小鼠中没有保护作用(MarkleYatal.，J.Trauma1970，10598-607)，即，尿苷不能产生比正常高的内毒素抵抗力。已经测试了尿苷、胞苷和乳清酸盐在肝功能障碍患者和模型中对肝功能的影响，给出了混合的结果。据Shafer和Isselbacher报道(Gastroenterology，1961，40782-784)，给肝硬化病人每天静脉内输注25-100mg胞苷和尿苷共3-7天，对临床状态不产生影响。以1%的浓度在大鼠饲料中加入乳清酸引起大鼠肝脏的脂肪浸润(VonEuleretal.，J.BiolChem.，1963，2382464-2469)，而通过腹膜内注射给予乳清酸能减轻用四氯化碳、二氯乙烷、DDT和9，10-二甲基-1，2-苯并蒽处理大鼠所致的肝损害(Patesetal.，FarmakolToksikol.，1968，31717-719)。赖氨酸-乳清酸盐可加强菌类植物鹅膏毒伞的肝毒性提取物的毒性，而乳清酸钠和乳清酸对该菌属提取物的毒性没有影响(Halachevaetal.，Toxicon，1988，26571-576)。乳清酸已被临床上用于治疗人的新生儿高胆红素血症和改善心肌梗塞的痊愈(O′Sullivan，Aust.N.Z.J.Med.，1973，3417-422)。口服乳清酸盐后不能被很好地吸收，这部分是由于其不良的溶解性。涉及施用尿苷的临床试验(例如为了减轻抗肿瘤药5-氟尿嘧啶的宿主毒性)由于尿苷本身的生物特性而变得复杂化。尿苷在口服后吸收不良，但腹泻仅限于人类(VanGroeningenetal.，ProceedingsoftheAACR;1987，28195)。非胃肠道施用尿苷需要利用中心静脉导管(会引起不适和感染的危险)，但因为静脉炎是本文档来自技高网...

【技术保护点】
嘧啶核苷酸前体在制备用于治疗或预防由于全身性炎性反应综合症所致的动物组织损害的药物中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RW冯波斯特尔，MK巴马特，BM希尔特布兰德，
申请(专利权)人：普罗神经细胞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]