制备治疗线粒体性疾病的组合物的方法技术

本发明专利技术提供治疗与线粒体功能障碍相关疾病的化合物、组合物和方法。所述方法包括给予哺乳动物含有嘧啶核苷酸前体的组合物，所述嘧啶核苷酸前体的量以足够治疗由线粒体呼吸链缺陷导致的症状。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的来讲涉及治疗和预防与线粒体功能障碍相关的疾病、发育延缓和症状的化合物和方法。将嘧啶核苷酸前体给予哺乳动物包括人以代偿线粒体功能障碍并改善线粒体的功能。线粒体功能障碍引起各种疾病状态。某些线粒体性疾病是由于线粒体基因组中的突变或缺失引起的。线粒体分裂和增殖的周转率比它们的宿主细胞快，而它们的复制却是在核基因组的控制之下。如果细胞中一定阈值比例的线粒体缺损，并且如果这种组织内一定阈值比例的这种细胞含有缺损的线粒体，则组织或器官功能障碍的症状可能产生。实际上，可以影响到任何组织，并且可以出现大量不同的症状，取决于涉及不同组织的程度。一个受精卵可能既含有正常的线粒体也含有遗传上缺损的线粒体。在该卵的分裂期间缺损线粒体分离到不同的组织中是一种随机过程，在特定的组织或细胞内缺损线粒体与正常线粒体的比率也是不确定的(尽管线粒体在细胞内的周转期间可以对缺损线粒体基因组进行正选择或负选择)。因此，由于线粒体DNA中特定点突变，可以出现各种不同的病理表型。相反地，根据线粒体DNA内影响不同基因的突变或缺失，可以出现相似表型。先天性线粒体性疾病中的临床症状通常表现在有丝分裂期后具有高能量需要的组织中，像脑、肌肉、视神经和心肌，但也涉及包括内分泌腺、肝脏、胃肠道、肾脏和造血组织的其它组织，也部分取决于在发育期间线粒体的分离，以及取决于自始至终线粒体周转的动力学。除涉及遗传的缺损线粒体先天性疾病外，后天线粒体功能障碍还引起一些疾病，特别是与衰老相关的神经变性性疾病，像帕金森病、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病。线粒体DNA中体细胞突变的发生率随着年龄的增加而指数上升；在老年人中普遍发现呼吸链活性降低。线粒体功能障碍也牵涉兴奋毒性神经元损伤，例如与癫痫发作或局部缺血相关的神经元损伤。迄今为止，治疗与线粒体功能障碍有关的疾病包括给予由线粒体呼吸链特定组分所用的维生素和辅因子。辅酶Q(泛醌)、烟酰胺、核黄素、肉碱、生物素和硫辛酸都用于患线粒体性疾病的患者中，具有偶然的益处，特别是用于直接由这些辅因子之一的原发性缺乏引起的疾病中。然而，虽然在独立的病例中有用，但没有一种这样的代谢辅因子或维生素已经显示出在治疗线粒体性疾病方面的临床实践中具有普遍的效用。同样地，已经将二氯乙酸(DCA)用来治疗线粒体细胞病，例如MELAS；DCA抑制乳酸形成并主要用于由过多的乳酸自身累积引起症状的线粒体性疾病的情况。然而，DCA对本质上与线粒体机能不全有关的症状无效，并且对某些患者可能是有毒的，这取决于作为基础的分子缺损。线粒体性疾病包括由种类繁多的分子损害或缺损引起的疾病，缺损线粒体在不同组织中的随机分配进一步使疾病的表型表达复杂化。共同拥有的美国专利5,583,117公开了胞苷和尿苷的酰化衍生物。共同拥有的申请PCT/US 96/10067公开了使用酰化嘧啶核苷降低化学治疗和抗病毒嘧啶核苷类似物的毒性。本专利技术的目的本专利技术的一个目的是提供治疗哺乳动物包括人中的与线粒体功能障碍或线粒体呼吸链功能障碍相关的疾病或病理生理后果的组合物和方法。本专利技术的一个目的是提供改善对机体内线粒体功能障碍的组织抗性的化合物和组合物。本专利技术的一个目的是提供。本专利技术的一个目的是提供广泛地代偿涉及各种各样分子病理学的线粒体缺陷的药物，因为，在许多情况下，精确地诊断线粒体性疾病中的分子损害(lesions)是困难的。本专利技术的一个目的是提供对线粒体疾病的一种实用疗法，所述疗法在与所述特定分子缺陷无关的线粒体电子传递链缺陷的情况下是有益的。本专利技术的一个目的是不仅提供用于与线粒体DNA缺陷有关的相对罕有的先天性疾病，而且还提供用于儿童中出现的显著性神经肌病和神经发育性疾病以及提供用于普通的与年龄有关的神经变性性疾病像早老性痴呆或帕金森病。本专利技术的一个目的是提供治疗和预防神经变性性疾病和神经肌病的组合物和方法。本专利技术的一个目的是提供治疗和预防对神经组织兴奋毒性损伤的组合物和方法。本专利技术的一个目的是提供治疗和预防癫痫的组合物和方法。本专利技术的一个目的是提供治疗和预防偏头痛的组合物和方法。本专利技术的一个目的是提供防止哺乳动物包括人中的有丝分裂期后细胞死亡或功能障碍的组合物和方法。本专利技术的一个目的是提供治疗神经发育延缓性疾病的组合物和方法。本专利技术的另一个目的是提供治疗和预防由于低氧或局部缺血引起的组织损害的组合物。本专利技术的再一个目的是提供治疗和预防卵巢功能障碍、绝经、或绝经继发性并发症的组合物和方法。本专利技术的再一个目的是提供降低由于化学疗法诱导的线粒体损伤引起的癌症化学疗法副作用的组合物和方法。本专利技术的再一个目的是提供诊断线粒体性疾病和功能障碍的方法。专利技术慨述本专利技术提供治疗哺乳动物中线粒体呼吸链缺陷的病理生理后果的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物减少所述病理生理后果有效量的一种嘧啶核苷酸前体。另一方面，本专利技术提供预防线粒体呼吸链缺陷的病理生理后果的方法，所述方法包括给予哺乳动物预防所述病理生理后果有效量的一种嘧啶核苷酸前体。在线粒体性疾病中，本专利技术的化合物和组合物可用来减弱由呼吸链缺陷引起的临床后遗症。构成线粒体性疾病基础的呼吸链缺陷由各种因素引起，所述因素包括线粒体DNA中先天的或遗传的突变和缺失、影响呼吸链活性的细胞核编码的蛋白中的缺陷、以及体细胞突变、细胞内钙的升高、兴奋毒性、一氧化氮、低氧和轴突运输缺陷。本专利技术提供预防或减少具有线粒体呼吸链缺陷的有丝分裂期后细胞的死亡和功能障碍的化合物、组合物和方法。此外，本专利技术还提供治疗语言、运动、执行功能、认知和神经心理学社会性技能方面的神经发育延缓的化合物、组合物和方法。本专利技术也涉及本文公开为线粒体缺损引起的并因此用本专利技术的化合物和组合物治疗的疾病和病症的疗法。这些包括癌症化学疗法的副作用像外周神经病、肾病、疲劳症和早期绝经、以及排卵异常和正常绝经本身。本专利技术还涉及通过用嘧啶核苷酸前体治疗患者而诊断线粒体性疾病，然后以选择的征和症状评价临床效果的方法。当参阅以下实施例中所讨论的实验结果时，根据以下详细的描述将更加清楚、全面地理解本专利技术、以及本专利技术的其它目的、特点和优点。专利技术详述本专利技术涉及治疗或预防各种各样的线粒体功能障碍、特别是线粒体呼吸链组分活性缺乏继发的临床疾病的化合物、组合物和方法。这些疾病包括先天性线粒体细胞细胞病、神经发育延缓、与年龄有关的神经变性性疾病，以及影响心脏、外周神经和自主神经、骨骼肌、胰腺和其它组织和器官的特殊的疾病。A.定义“线粒体性疾病”是指哺乳动物的病理生理发展过程中线粒体呼吸链活性缺乏引起的疾病。这类疾病包括1)线粒体呼吸链的一种或多种组分活性的先天性遗传缺乏；2)线粒体呼吸链的一种或多种组分活性的获得性(后天)缺乏；其中这种缺乏特别是由以下引起a)在衰老期间的氧化性损伤；b)细胞内钙的上升；c)受影响的细胞暴露于一氧化氮；d)低氧或局部缺血；e)线粒体轴突运输中的微管相关缺陷或f)线粒体解偶联蛋白的表达。线粒体呼吸链(也称为电子传递链)包括5种主要的复合体复合体I NADH泛醌还原酶复合体II琥珀酸泛醌还原酶复合体III 泛醌醇细胞色素-c还原酶复合体IV细胞色素-c氧化酶复合体V ATP合酶复合体I和II实现将来自代谢燃料像糖酵解产物和脂肪酸的电子传递到泛醌(辅酶Q)，将其转化本文档来自技高网...

【技术保护点】
在哺乳动物中治疗或预防线粒体呼吸链功能障碍的病理生理后果的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的所述哺乳动物有效量的嘧啶核苷酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RW冯波尔斯特，
申请(专利权)人：普罗神经细胞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]