本文公开了使用网络失调来鉴定化合物的作用机制的技术。示例性方法可包括选择涉及至少第一基因的至少第一相互作用，测定第一基因和处于对照状态中的一个或多个基因的基因表达水平的第一n维概率密度，测定在使用至少一种化合物处理后所述第一基因和一个或多个基因的基因表达水平的第二n维概率密度，估算第一概率密度与第二概率密度之间的变化，以及确定所估算的变化是否是统计上显著的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于使用网络失调鉴定药物作用机制的方法和系统相关申请的交叉引用本申请要求于2014年5月9日提交的美国临时申请系列号61/991,005和于2014年7月21日提交的美国临时申请系列号62/027,045的优先权，这些申请通过引用整体并入本申请。关于联邦资助的研究的声明本专利技术是借助政府支持在由美国国立卫生研究院(NIH)授予的资助号U01CA164184、U01HL111566和U54CA121852资助下完成的。政府对本专利技术具有一定的权利。专利技术背景化合物的作用机制(MoA)可被定义为化合物籍以产生其药理作用的生物化学相互作用物和效应物的集合，所述作用机制通常是细胞环境特异性的。MoA可用于新药的开发，了解新药的副作用，以及药物重新定位。然而，这样的鉴定可能具有挑战性，是昂贵的，并且需要大的实验设置。通过某些实验和计算策略仅部分解决这些挑战。许多实验方法依赖于直接结合测定，诸如亲和纯化或亲和层析测定。这些方法通常可被局限于鉴定高亲和力结合靶标，而不是负责化合物在组织中活性的全蛋白库。因此，这些方法可能错过某些间接效应物，以及可具有期望的药理学性质或驱动不期望的副作用的低亲和力结合靶标。例如，可以针对所有激酶筛选蛋白激酶抑制剂，但是可错过其他相关靶标，如通过MET酪氨酸受体激酶抑制剂tivantinib作为微管抑制剂的重新分类所显示的。另外，某些方法仅适合于体外研究，并且可错过由旁分泌、内分泌体内和接触信号产生的以及特定组织环境中的复杂效应。虽然也已开发了化学信息学方法，但是某些技术通过利用结构和基因组信息的整合、文本挖掘算法或用于数据挖掘的机器学习方法来评估MoA相似性或特异性小分子/靶标相互作用。因此，它们可以依赖于药物分子和靶蛋白质二者的详细三维结构或者依赖于相关MoA化合物的现有知识(来源于文献或数据库)。还已经结合用于MoA分析的计算方法开发了基于在化合物于细胞系中的扰动后系统基因表达谱(GEP)的技术。这些技术的范围可以为基于差异表达分析以比较未知MoA的新化合物的简单功能基因表征到扰动GEP的大参考汇编。后者可使用多种相似性度量来评估代表疾病相关细胞系对具有确定的MoA的化合物的扰动或RNAi介导的基因沉默测定的响应的GEP的相似性。然而，某些方法本质上大多是比较性的，因此不太适合MoA的从头阐明或识别微妙的MoA差异，从而导致例如不希望的毒性。另一个选择是基于网络的方法，所述方法不是集中于个体基因的特征，而是通过整合其相互作用伴侣或途径的表达来估算基因产物活性的变化。这可以允许使用环境特异性知识和分子相互作用数据，同时还通过整合多个基因的信号来提供稳健性。然而，某些方法或者依赖于介导化合物活性的途径的事先知识，使得它们不适合于全基因组分析，或者需要非常大的样本大小(n>100)，因此使得它们即使对于小的化合物文库也是不切实际的。因此，需要开发用于鉴定化合物作用机制的改进方法。专利技术概述本专利技术公开的主题提供了用于鉴定化合物的作用机制的方法和系统。根据公开的主题的一个方面，提供了用于使用网络失调来鉴定化合物的作用机制的方法。在示例性实施方案中，所述方法可包括选择涉及至少第一基因的至少第一相互作用，并且例如使用处理装置测定第一基因和处于对照状态中的一个或多个基因的基因表达水平的第一n维概率密度。在一些实施方案中，n可以等于2；一个或多个基因可以是一个基因。所述方法还可以包括测定在使用至少一种化合物处理后第一基因和一个或多个基因的基因表达水平的第二n维概率密度，并估算第一概率密度与第二概率密度之间的变化。在一些实施方案中，估算可以包括使用Kullback-Leibler散度。所述方法还可包括确定所估算的变化是否是统计上显著的。在一些实施方案中，该特征可包括通过从随机基因对(无论基因是否共享网络边缘)估算的105个Kullback-Leibler散度值产生的零分布，提供网络中每个边缘失调的P值。在一些实施方案中，估算包括基于一个相互作用接着一个相互作用的估算。在一些实施方案中，选择第一相互作用可以包括选择m个相互作用，以及针对m个相互作用中的每一个重复该过程。例如，m个相互作用可以是在调控网络中以第一基因结束的每个相互作用。所述方法可包括如果所估算的变化是统计上显著的，则确定每个相互作用是否失调。所述方法可包括至少部分地基于每个相互作用的显著性来确定第一基因是否失调。在一些实施方案中，确定第一基因是否失调可以至少部分地基于对每个相互作用的显著性进行积分。在一些实施方案中，对显著性进行积分可包括估算对第一基因的线性拟合的残差，和使用所得残差的协方差矩阵作为对Brown方法的输入。第一基因可以包括多个基因，并且所述方法可以包括针对多个基因重复该过程。在一些实施方案中，所述方法可包括通过选择被确定为显著的基因来鉴定化合物的作用机制。化合物可包括多种化合物，并且所述方法可包括针对多种化合物中的每一种进行重复处理，以及鉴定具有类似药理学作用的两种或更多种化合物。在公开主题的另一个示例性实施方案中，提供了鉴定具有类似药理作用的化合物的方法。示例性方法可包括选择涉及至少第一基因的第一相互作用。所述方法还可包括例如使用处理装置测定第一基因和处于对照状态中的一个或多个基因的基因表达水平的第一n维概率密度。在一些实施方案中，n可以等于2；一个或多个基因可以是一个基因。所述方法可包括测定在使用第一化合物的第一化合物处理之后第一基因和一个或多个基因的基因表达水平的第二n维概率密度，并且估算第一概率密度与第二概率密度之间的变化。所述方法还可包括确定所估算的变化是否是统计上显著的，以及如果所估算的变化是统计上显著的，则确定相互作用是否失调的。可针对m个相互作用中的每次重复所述方法，其中m个相互作用包括在调控网络中以第一基因结束的每个相互作用。所述方法可包括至少部分地基于每个相互作用的显著性来确定第一基因是否失调。在一些实施方案中，确定第一基因是否失调可以至少部分基于对每个相互作用的显著性进行积分。在一些实施方案中，对显著性进行积分可包括估算对第一基因的线性拟合的残差，并使用所得残差的协方差矩阵作为对Brown方法的输入。可以针对多个基因和通过选择失调的基因鉴定第一化合物的作用机制重复所述方法。对于使用多种化合物的多种化合物处理，也可以重复所述方法。另外，所述方法可包括鉴定具有类似药理作用的两种或更多种化合物。在一些实施方案中，鉴定具有类似药理作用的两种或更多种化合物可包括至少部分地基于它们的预测的作用机制之间的相似性的显著性来预测两种或更多种化合物享有相似的药理作用。在一些实施方案中，估算可包括使用Kullback-Leibler散度。在一些实施方案中，估算包括基于一个相互作用接着一个相互作用的估算。本文的描述仅示出所公开的主题的原理。鉴于本文的教导，对所描述的实施方案的各种修改和改变对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本文的公开内容旨在说明而非限制所公开的主题的范围。附图简述图1举例说明使用网络失调来鉴定化合物的作用机制的方法。图2举例说明鉴定具有类似药理作用的化合物的方法。图3举例说明根据所公开主题的示例性算法的示意图。图4举例说明所公开的实施方案与t检验之间的比较和生物表现预测。图5举例说明DP本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种使用网络失调来鉴定化合物的作用机制的方法，其包括：(a)选择涉及至少第一基因的至少第一相互作用；(b)使用处理装置测定第一基因和处于对照状态的一个或多个基因的基因表达水平的第一n维概率密度；(c)使用处理装置测定在使用至少一种化合物处理后第一基因和一个或多个基因的基因表达水平的第二n维概率密度；(d)估算第一概率密度与第二概率密度之间的变化；和(e)确定所估算的变化是否是统计上显著的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.09 US 61/991,005;2014.07.21 US 62/027,0451.一种使用网络失调来鉴定化合物的作用机制的方法，其包括：(a)选择涉及至少第一基因的至少第一相互作用；(b)使用处理装置测定第一基因和处于对照状态的一个或多个基因的基因表达水平的第一n维概率密度；(c)使用处理装置测定在使用至少一种化合物处理后第一基因和一个或多个基因的基因表达水平的第二n维概率密度；(d)估算第一概率密度与第二概率密度之间的变化；和(e)确定所估算的变化是否是统计上显著的。2.权利要求1的方法，其中估算包括基于一个相互作用接着一个相互作用的估算。3.权利要求1的方法，其中估算包括使用Kullback-Leibler散度。4.权利要求3的方法，其中确定所估算的变化是否是统计上显著的还包括使用通过从随机基因对估算的105个Kullback-Leibler值产生的零分布，和提供网络中每个边缘失调的P值。5.权利要求1的方法，其中n是2，并且一个或多个基因包含一个基因。6.权利要求5的方法，其中选择至少第一相互作用包括选择m个相互作用，并且还包括(f)针对m个相互作用中的每一个重复(b)-(e)。7.权利要求6的方法，其中m个相互作用包括在调控网络中以第一基因结束的每个相互作用。8.权利要求7的方法，其还包括(g)如果所估算的变化是统计上显著的，则确定每个相互作用是否失调。9.权利要求8的方法，其还包括(h)至少部分地基于每个相互作用的显著...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡利法诺，M·班索，Y·希莫尼，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国,US
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